2-amino-4-phenyl-8-(pyrrolidin-1-ylmethyl)-5H-indeno[1,2-d]-pyrimidin-5-one | 1228035-41-3

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪类
• 英文名称: 2-amino-4-phenyl-8-(pyrrolidin-1-ylmethyl)-5H-indeno[1,2-d]-pyrimidin-5-one
• 英文别名: 2-amino-4-phenyl-8-(pyrrolidin-1-ylmethyl)-5H-indeno[1,2-d]pyrimidin-5-one；2-amino-4-phenyl-8-(pyrrolidin-1-yl)methylindeno[1,2-d]pyrimidin-5-one；JNJ-27631734；2-amino-4-phenyl-8-(pyrrolidin-1-ylmethyl)-5H-indeno[1,2-d]pyrimidin-5-one dihydrochloride；2-amino-4-phenyl-8-(pyrrolidin-1-ylmethyl)indeno[1,2-d]pyrimidin-5-one
• CAS: 1228035-41-3
• 化学式: C₂₂H₂₀N₄O
• 分子量: 356.427
• InChiKey: NZMLWAPHUUXPMQ-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3
• 重原子数：
  27
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.23
• 拓扑面积：
  72.1
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2-amino-4-phenyl-8-(pyrrolidin-1-ylmethyl)-5H-indeno[1,2-d]-pyrimidin-5-one 在 超重氢 、 [(COD)Ir[(1R)-1-[bis(4-methoxy-3,5-dimethylphenyl)phosphino]-2-[(1R)-1-(dicyclohexylphosphino)ethyl]ferrocene]]PF₆ 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 20.0 ℃ 、101.33 kPa 条件下， 反应 3.0h， 生成
  参考文献：
  名称：

  通过最小化对离子活性中间体的生物活化作用来克服吡咯烷取代的Arylindenopyrimidine作为强力双腺苷A 2A / A 1拮抗剂的遗传毒性。

  摘要：

  2-氨基-4-苯基-8-吡咯烷-1-基甲基-茚并[1,2-d]嘧啶-5-酮（1）是来自茜素嘧啶的新型有效的选择性双重A 2A / A 1腺苷受体拮抗剂仅在代谢激活后才能在Ames和小鼠淋巴瘤L5178Y分析中确定为具有遗传毒性的系列。化合物1被鉴定为鼠伤寒沙门氏菌测试菌株TA1537中的移码诱变剂，与载体对照相比，回复菌落的剂量依赖性显着增加表明。放射性与DNA的代谢活化相关的不可逆共价结合，回收率1以及其被共价修饰的DNA酸水解后的烯胺代谢物，以及氰化物离子和甲氧基胺对DNA的共价结合的保护，表明TA1537菌株的移码突变涉及共价结合，而不是简单地嵌入DNA。通过依赖于数据的高分辨率精确质量测量，通过检测氰基，肟和谷胱甘肽共轭物，将化合物1生物活化为环内亚胺离子，醛，环氧化物和α，β-不饱和酮反应性中间体。这些缀合物的碰撞诱导解离为1的吡咯烷环的生物活化提供了证据。环氧化物和α，β-不饱

  DOI：

  10.1021/tx1004437
• 作为产物：
  描述：

  tert-butyl N-(8-methyl-5-oxo-4-phenylindeno[1,2-d]pyrimidin-2-yl)-N-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]carbamate 在 N-溴代丁二酰亚胺(NBS) 、 三氟乙酸 、 过氧化苯甲酰 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 、 苯 为溶剂， 反应 35.0h， 生成 2-amino-4-phenyl-8-(pyrrolidin-1-ylmethyl)-5H-indeno[1,2-d]-pyrimidin-5-one
  参考文献：
  名称：

  ARYLINDENOPYRIMIDINES WITH REDUCED hERG CHANNEL BINDING

  摘要：

  这项发明提供了化合物的新颖芳基吲哚吡咯啉酮类化合物（式（I）），以及包含这些化合物的药物组合物，用于治疗通过拮抗腺苷A1和/或A2a受体而改善的疾病。该发明还提供了使用这种药物组合物进行治疗和预防的方法。

  公开号：

  US20110312956A1

文献信息

• ARYLINDENOPYRIMIDINES WITH REDUCED hERG CHANNEL BINDING
  申请人：JACKSON Paul

  公开号：US20110312956A1

  公开（公告）日：2011-12-22

  This invention provides novel arylindenopyrimidines of the Formula (I), and pharmaceutical compositions comprising same, useful for treating disorders ameliorated by antagonizing adenosine A1 and/or A2a receptors. This invention also provides therapeutic and prophylactic methods using the instant pharmaceutical compositions.

  这项发明提供了化合物的新颖芳基吲哚吡咯啉酮类化合物（式（I）），以及包含这些化合物的药物组合物，用于治疗通过拮抗腺苷A1和/或A2a受体而改善的疾病。该发明还提供了使用这种药物组合物进行治疗和预防的方法。
• In Vivo Characterization of a Dual Adenosine A_2A/A₁ Receptor Antagonist in Animal Models of Parkinson’s Disease
  作者：Brian C. Shook、Stefanie Rassnick、Melville C. Osborne、Scott Davis、Lori Westover、Jamie Boulet、Daniel Hall、Kenneth C. Rupert、Geoffrey R. Heintzelman、Kristin Hansen、Devraj Chakravarty、James L. Bullington、Ronald Russell、Shawn Branum、Kenneth M. Wells、Sandra Damon、Scott Youells、Xun Li、Derek A. Beauchamp、David Palmer、Mayra Reyes、Keith Demarest、Yuting Tang、Kenneth Rhodes、Paul F. Jackson

  DOI：10.1021/jm100971t

  日期：2010.11.25

  The in vivo characterization of a dual adenosine A(2A)/A(1) I receptor antagonist in several animal models of Parkinson's disease is described. Discovery and scale-up syntheses of compound 1 are described in detail, highlighting optimization steps that increased the overall yield of I from 10.0% to 30.5%. Compound 1 is a potent A(2A)/A(1) receptor antagonist in vitro (A(2A) K-i = 4.1 nM A(1) K-i = 17.0 nM) that has excellent activity, after oral administration, across a number of animal models of Parkinson's disease including mouse and rat models of haloperidol-induced catalepsy, mouse model of reserpine-induced akinesia, rat 6-hydroxydopamine (6-OHDA) lesion model of drug-induced rotation, and MPTP-treated non-human primate model.
• Overcoming the Genotoxicity of a Pyrrolidine Substituted Arylindenopyrimidine As a Potent Dual Adenosine A_2A/A₁ Antagonist by Minimizing Bioactivation to an Iminium Ion Reactive Intermediate
  作者：Heng-Keang Lim、Jie Chen、Carlo Sensenhauser、Kevin Cook、Robert Preston、Tynisha Thomas、Brian Shook、Paul F. Jackson、Stefanie Rassnick、Kenneth Rhodes、Vedwatee Gopaul、Rhys Salter、Jose Silva、David C. Evans

  DOI：10.1021/tx1004437

  日期：2011.7.18

  endocyclic iminium ion, aldehyde, epoxide, and α,β-unsaturated keto reactive intermediates from the detection of cyano, oxime, and glutathione conjugates by data-dependent high resolution accurate mass measurements. Collision-induced dissociation of these conjugates provided evidence for bioactivation of the pyrrolidine ring of 1. The epoxide and α,β-unsaturated keto reactive intermediates were unlikely

  2-氨基-4-苯基-8-吡咯烷-1-基甲基-茚并[1,2-d]嘧啶-5-酮（1）是来自茜素嘧啶的新型有效的选择性双重A 2A / A 1腺苷受体拮抗剂仅在代谢激活后才能在Ames和小鼠淋巴瘤L5178Y分析中确定为具有遗传毒性的系列。化合物1被鉴定为鼠伤寒沙门氏菌测试菌株TA1537中的移码诱变剂，与载体对照相比，回复菌落的剂量依赖性显着增加表明。放射性与DNA的代谢活化相关的不可逆共价结合，回收率1以及其被共价修饰的DNA酸水解后的烯胺代谢物，以及氰化物离子和甲氧基胺对DNA的共价结合的保护，表明TA1537菌株的移码突变涉及共价结合，而不是简单地嵌入DNA。通过依赖于数据的高分辨率精确质量测量，通过检测氰基，肟和谷胱甘肽共轭物，将化合物1生物活化为环内亚胺离子，醛，环氧化物和α，β-不饱和酮反应性中间体。这些缀合物的碰撞诱导解离为1的吡咯烷环的生物活化提供了证据。环氧化物和α，β-不饱
• [EN] ARYLINDENOPYRIMIDINES FOR TREATING NEURODEGENERATIVE AND MOVEMENT DISORDERS WHILE MINIMIZING CARDIAC TOXICITY<br/>[FR] ARYLINDENOPYRIMIDINES POUR TRAITER LES TROUBLES NEURODÉGÉNÉRATIFS ET LES TROUBLES DU MOUVEMENT TOUT EN LIMITANT LA TOXICITÉ CARDIAQUE
  申请人：JANSSEN PHARMACEUTICA NV

  公开号：WO2011159302A1

  公开（公告）日：2011-12-22

  This invention provides novel arylindenopyrimidines of the Formula (I), and pharmaceutical compositions comprising same, useful for treating disorders ameliorated by antagonizing adenosine A1 and/or A2a receptors. This invention also provides therapeutic and prophylactic methods using the instant pharmaceutical compositions.

  这项发明提供了化合物的新型芳基吲哚吡咯并吡嘧啶（Formula (I)）以及包含这些化合物的药物组合物，用于治疗通过拮抗腺苷A1和/或A2a受体而改善的疾病。该发明还提供了使用这种药物组合物的治疗和预防方法。