NVP-BSK805 | 1092499-93-8

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 蛋白酪氨酸激酶
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二氮杂萘
• 英文名称: NVP-BSK805
• 英文别名: 4-(2,6-difluoro-4-(3-(1-(piperidin-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl)quinoxalin-5-yl)benzyl)morpholine；4-[[2,6-difluoro-4-[3-[1-(4-piperidyl)pyrazol-4-yl]quinoxalin-5-yl]phenyl]methyl]morpholine；4-[[2,6-difluoro-4-[3-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)quinoxalin-5-yl]phenyl]methyl]morpholine
• CAS: 1092499-93-8
• 化学式: C₂₇H₂₈F₂N₆O
• 分子量: 490.556
• InChiKey: IBPVXAOOVUAOKJ-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  137℃
• 沸点：
  639.8±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.4
• 溶解度：
  DMSO 中≥20.95 mg/mL； ≥3.45 mg/mL，溶于 H2O，温和加热并超声；温和加热和超声波下，乙醇中≥4.75 mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.5
• 重原子数：
  36
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.37
• 拓扑面积：
  68.1
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  8

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

用途

NVP-BSK805 2HCl 是一种有效的、选择性的 ATP 竞争性 JAK2 抑制剂，比对 JAK1、JAK3 和 TYK2 的作用具有更高的选择性（高出20倍以上）。

体外研究

NVP-BSK805 是一种强效的 JAK2 抑制剂，并且对 JAK2 具有很好的特异性。其抑制效果比对 JAK1、JAK3 和 TYK2 要强20倍左右。在 0.5 nM 浓度下，NVP-BSK805 对全长 JAK2V617F 和野生型 JAK2 酶产生一半的最大抑制效果。它能够阻断 JAK2V617F 细胞（Ba/F3）的生长，并诱导细胞凋亡，其 GI50 浓度低于 100 nM。

STAT5 磷酸化作用依赖于基本的 JAK2 磷酸化作用。在 JAK2V617F 突变的细胞中，当 NVP-BSK805 的浓度大于等于 100 nM 时（与 MB-02 相似），能显著抑制 STAT5 的磷酸化。分别用 150 nM 和 1 µM 浓度的 NVP-BSK805 孵育 SET-2 细胞，能够分别抑制 75% 和 95% 的细胞生长，并在 24、48 和 72 小时内诱导浓度和时间依赖性的细胞凋亡。裂开的 PARP 表达减少、Bcl-xL 的表达降低以及 DNA 含量少于 2N 的细胞数量增加，可以通过检测这些变化来确认结果。

NVP-BSK805 引起的细胞凋亡是通过激活凋亡蛋白级联反应实现的。在 SET-2 和 MB-02 细胞中抑制细胞凋亡蛋白酶 caspase，则可以抑制 NVP-BSK805 引起的细胞凋亡。NVP-BSK805 能够调节 Bim 的翻译后修饰和 Mcl-1 的水平，在 JAK2V617F 细胞、SET-2 和 MB-02 细胞中。

体内研究

口服 NVP-BSK805 在小鼠体内的生物利用度估计为 45%，在大鼠实验中的生物利用度约为 50%。通过给携带 Ba/F3 JAK2V617F 细胞的小鼠模型口服 150 mg/kg 的 NVP-BSK805，能够抑制 STAT5 的磷酸化、脾肿大及白血病细胞的扩散。

在 BALB/c 小鼠中，通过口服不同剂量（25, 50 和 100 mg/kg）NVP-BSK805，可以抑制由 rhEpo 引起的 STAT5 磷酸化反应以及由 rhEpo 调节的红细胞增多和脾肿大。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  NVP-BSK805 在 potassium carbonate 、 三氟乙酸 作用下， 以 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 6.0h， 生成 2-(4-(4-(8-(3,5-difluoro-4-(morpholinomethyl)phenyl)quinoxalin-2-yl)-1H-pyrazol-1-yl)piperidin-1-yl)acetic acid
  参考文献：
  名称：

  [EN] COMPOUNDS AND METHODS OF TREATING DISEASES
  [FR] COMPOSÉS ET MÉTHODES DE TRAITEMENT DE MALADIES

  摘要：

  提供了异双功能化合物（例如，双功能小分子化合物），包含一种或多种异双功能化合物的组合物，使用异双功能化合物治疗患有某些疾病的需要的受试者的方法，以及鉴定此类异双功能化合物的方法。

  公开号：

  WO2022068933A1
• 作为产物：
  描述：

  8-bromo-2-(1-(piperidin-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl)quinoxaline 、 alkaline earth salt of/the/ methylsulfuric acid 在 2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯 、 tris-(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) 、 potassium phosphate tribasic 作用下， 以 乙二醇二甲醚 为溶剂， 反应 15.0h， 生成 NVP-BSK805
  参考文献：
  名称：

  Discovery and SAR of potent, orally available 2,8-diaryl-quinoxalines as a new class of JAK2 inhibitors

  摘要：

  We have designed and synthesized a novel series of 2,8-diaryl-quinoxalines as Janus kinase 2 inhibitors. Many of the inhibitors show low nanomolar activity against JAK2 and potently suppress proliferation of SET-2 cells in vitro. In addition, compounds from this series have favorable rat pharmacokinetic properties suitable for in vivo efficacy evaluation. (C) 2010 Elsevier Ltd. All rights reserved.

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2010.02.056

文献信息

• [EN] AMINE-LINKED C3-GLUTARIMIDE DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN DEGRADATION<br/>[FR] DÉGRONIMÈRES DE C3-GLUTARIMIDE LIÉS À UNE AMINE POUR LA DÉGRADATION DE PROTÉINES CIBLES
  申请人：C4 THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2017197051A1

  公开（公告）日：2017-11-16

  This invention provides amine-linked C3-glutarimide Degronimers and Degrons for therapeutic applications as described further herein, and methods of use and compositions thereof as well as methods for their preparation.

  这项发明提供了胺连接的C3-戊二酰亚胺Degronimers和Degrons，用于治疗应用，如本文进一步描述的，以及它们的使用方法、组合物以及它们的制备方法。
• [EN] COMPOUNDS AND METHODS OF TREATING CANCERS<br/>[FR] COMPOSÉS ET MÉTHODES DE TRAITEMENT DE CANCERS
  申请人：CULLGEN SHANGHAI INC

  公开号：WO2020200291A1

  公开（公告）日：2020-10-08

  This disclosure relates to heterobifunctional compounds (e.g., bi-functional small molecule compounds), compositions comprising one or more of the heterobifunctional compounds, and to methods of use the heterobifunctional compounds for the treatment of certain disease in a subject in need thereof. The disclosure also relates to methods for identifying such heterobifunctional compounds.

  这份披露涉及异双功能化合物（例如，双功能小分子化合物），包括一种或多种异双功能化合物的组合物，以及使用这些异双功能化合物治疗患有特定疾病的需要该类治疗的受试者的方法。该披露还涉及识别此类异双功能化合物的方法。
• [EN] HETEROCYCLIC DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN DEGRADATION<br/>[FR] DÉGRONIMÈRES HÉTÉROCYCLIQUES POUR LA DÉGRADATION DE PROTÉINES CIBLES
  申请人：C4 THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2017197055A1

  公开（公告）日：2017-11-16

  This invention provides heterocyclic compounds that bind to E3 Ubiquitin Ligase (typically through cereblon) ("Degrons"), which can be used as is or linked to a Targeting Ligand for a selected Target Protein for therapeutic purposes and methods of use and compositions thereof as well as methods for their preparation.

  这项发明提供了结合到E3泛素连接酶（通常通过cereblon）的杂环化合物（“Degrons”），可以直接使用，也可以与靶向配体连接到选择的靶蛋白上，用于治疗目的，以及它们的使用方法、组合物以及制备方法。
• CYCLODEXTRIN-BASED POLYMERS FOR THERAPEUTIC DELIVERY
  申请人：Cole Roderic O.

  公开号：US20140357557A1

  公开（公告）日：2014-12-04

  Methods and compositions relating to CDP-JAK inhibitor conjugates are described herein.

  这里描述了与CDP-JAK抑制剂共轭物相关的方法和组合物。
• [EN] SPIROCYCLIC DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN DEGRADATION<br/>[FR] DÉGRONIMÈRES SPIROCYCLIQUES POUR LA DÉGRADATION DE PROTÉINES CIBLES
  申请人：C4 THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2017197036A1

  公开（公告）日：2017-11-16

  This invention provides compounds that have spirocyclic E3 Ubiquitin Ligase targeting moieties (Degrons), which can be used as is or linked to a targeting ligand for a protein that has been selected for in vivo degradation, and methods of use and compositions thereof as well as methods for their preparation.

  这项发明提供了具有螺环式E3泛素连接酶靶向基团（Degrons）的化合物，这些化合物可以直接使用，也可以与靶向配体连接，用于选定用于体内降解的蛋白质，并提供了使用方法、组合物以及其制备方法。