2-[2-氟-4-[(2S)-2-吡咯烷基]苯基]-1H-苯并咪唑-7-甲酰胺 | 934162-61-5

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - DNA损伤(DNA Damage)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯并咪唑类
• 中文名称: 2-[2-氟-4-[(2S)-2-吡咯烷基]苯基]-1H-苯并咪唑-7-甲酰胺
• 英文名称: A-966492
• 英文别名: 2-[2-Fluoro-4-[(2S)-2-pyrrolidinyl]phenyl]-1H-benzimidazole-7-carboxamide；2-[2-fluoro-4-[(2S)-pyrrolidin-2-yl]phenyl]-1H-benzimidazole-4-carboxamide
• CAS: 934162-61-5
• 化学式: C₁₈H₁₇FN₄O
• 分子量: 324.358
• InChiKey: AHIVQGOUBLVTCB-AWEZNQCLSA-N

物化性质

• 沸点：
  605.5±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.335
• 溶解度：
  DMSO 中≥32.4 mg/mL；超声检测水中≥16.53 mg/mL；温和加热和超声波下，乙醇中≥3.16 mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2
• 重原子数：
  24
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.22
• 拓扑面积：
  83.8
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  4

制备方法与用途

应用

A-966492有效抑制PARP-1，其EC50和Ki值均为1 nM。在作用于PARP-2时，Ki值为1.5 nM。该化合物对PARP酶表现出极佳的药效，特别在C41细胞上效果显著。A-966492能明显增强替莫唑胺（TMZ）的效果，并且这种协同作用具有剂量依赖性。此外，A-966492是口服生物有效的，在多物种中均可跨过血脑屏障，并广泛分布在肿瘤组织中。

体内反应

在体内实验中，A-966492与替莫唑胺联用对B16F10皮下黑色素瘤模型表现出极佳的药效，且与卡铂（Carboplatin）联用对MX-1乳腺癌模型也显示出良好的效果。此外，在临床前期模型中，A-966492与TMZ和Carboplatin联用时具有高效性，并在BRCA1缺陷的MX-1肿瘤模型上表现出单药剂活性。该化合物还在小鼠、猎犬和食蟹猴中有效。

制备

3-甲酰胺基-1,2-苯二胺溶于甲醇与水（1:1）混合溶液中，加入取代苯甲酸，在50℃条件下反应2小时后冷却至室温。随后减压浓缩除去甲醇，剩余的水相加入氢氧化钠水溶液，再用乙酸乙酯萃取两次，合并有机层并依次用水和饱和食盐水洗涤，使用无水硫酸镁干燥，抽滤后再减压旋干去除有机溶剂。最后，将残留物重结晶于乙醇和水中，得到产物2-[2-氟-4-[(2S)-2-吡咯烷基]苯基]-1H-苯并咪唑-7-甲酰胺。

文献信息

• [EN] AMINE-LINKED C3-GLUTARIMIDE DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN DEGRADATION<br/>[FR] DÉGRONIMÈRES DE C3-GLUTARIMIDE LIÉS À UNE AMINE POUR LA DÉGRADATION DE PROTÉINES CIBLES
  申请人：C4 THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2017197051A1

  公开（公告）日：2017-11-16

  This invention provides amine-linked C3-glutarimide Degronimers and Degrons for therapeutic applications as described further herein, and methods of use and compositions thereof as well as methods for their preparation.

  这项发明提供了胺连接的C3-戊二酰亚胺Degronimers和Degrons，用于治疗应用，如本文进一步描述的，以及它们的使用方法、组合物以及它们的制备方法。
• [EN] C3-CARBON LINKED GLUTARIMIDE DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN DEGRADATION<br/>[FR] DÉGRONIMÈRES DE TYPE GLUTARIMIDE LIÉS AU CARBONE C3 POUR LA DÉGRADATION DE PROTÉINES CIBLES
  申请人：C4 THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2017197046A1

  公开（公告）日：2017-11-16

  This invention provides Degronimers that have carbon-linked E3 Ubiquitin Ligase targeting moieties (Degrons), which can be linked to a targeting ligand for a protein that has been selected for in vivo degradation, and methods of use and compositions thereof as well as methods for their preparation.

  这项发明提供了一种Degronimers，它具有碳连接的E3泛素连接酶靶向基团（Degrons），可以与一个靶向配体相连，该配体针对的是在体内被选为降解的蛋白质，以及它们的使用方法和组成，以及它们的制备方法。
• [EN] HETEROCYCLIC DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN DEGRADATION<br/>[FR] DÉGRONIMÈRES HÉTÉROCYCLIQUES POUR LA DÉGRADATION DE PROTÉINES CIBLES
  申请人：C4 THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2017197055A1

  公开（公告）日：2017-11-16

  This invention provides heterocyclic compounds that bind to E3 Ubiquitin Ligase (typically through cereblon) ("Degrons"), which can be used as is or linked to a Targeting Ligand for a selected Target Protein for therapeutic purposes and methods of use and compositions thereof as well as methods for their preparation.

  这项发明提供了结合到E3泛素连接酶（通常通过cereblon）的杂环化合物（“Degrons”），可以直接使用，也可以与靶向配体连接到选择的靶蛋白上，用于治疗目的，以及它们的使用方法、组合物以及制备方法。
• [EN] TARGETED PROTEIN DEGRADATION<br/>[FR] DÉGRADATION CIBLÉE DE PROTÉINES
  申请人：C4 THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2020132561A1

  公开（公告）日：2020-06-25

  This invention provides pharmaceutical protein degraders and E3 ubiquitin ligase binders for therapeutic applications as described further herein.

  这项发明提供了用于治疗应用的药用蛋白质降解剂和E3泛素连接酶结合物。
• [EN] N/O-LINKED DEGRONS AND DEGRONIMERS FOR PROTEIN DEGRADATION<br/>[FR] DÉGRONS ET DÉGRONIMÈRES À LIAISON N/O POUR LA DÉGRADATION DE PROTÉINES
  申请人：C4 THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2018237026A1

  公开（公告）日：2018-12-27

  This invention provides Degronimers that have E3 Ubiquitin Ligase targeting moieties (Degrons) that can be linked to a targeting ligand for a protein that has been selected for in vivo degradation, and methods of use and compositions thereof as well as methods for their preparation. The invention also provides Degrons that can be used to treat disorders mediated by cereblon or an Ikaros family protein, and methods of use and compositions thereof as well as methods for their preparation.

  这项发明提供了具有E3泛素连接酶靶向基团（Degrons）的Degronimers，这些Degrons可以与已选择进行体内降解的蛋白质的靶向配体相连接，以及它们的使用方法和组合物，以及它们的制备方法。该发明还提供了可用于治疗由cereblon或Ikaros家族蛋白介导的疾病的Degrons，以及其使用方法和组合物，以及其制备方法。