(S)-3-(2-fluoropyrimidin-4-yl)-4-isopropyloxazolidin-2-one | 1429181-06-5

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪类
• 英文名称: (S)-3-(2-fluoropyrimidin-4-yl)-4-isopropyloxazolidin-2-one
• 英文别名: (4S)-3-(2-fluoropyrimidin-4-yl)-4-propan-2-yl-1,3-oxazolidin-2-one
• CAS: 1429181-06-5
• 化学式: C₁₀H₁₂FN₃O₂
• 分子量: 225.223
• InChiKey: KESKTKDGWWKBBO-SSDOTTSWSA-N

物化性质

• 沸点：
  359.4±35.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.292±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.9
• 重原子数：
  16
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.5
• 拓扑面积：
  55.3
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (S)-3-(2-fluoropyrimidin-4-yl)-4-isopropyloxazolidin-2-one 在 manganese(IV) oxide 、 5-ethyl-2-methylpyridine borane 、 溶剂黄146 、 N,N-二异丙基乙胺 、 三氟乙酸 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 、 水 、 二甲基亚砜 为溶剂， 反应 9.75h， 生成 (S)-3-(2-(((S)-1-(4-((3,3-dimethylpiperazin-1-yl)methyl)phenyl)ethyl)amino)pyrimidin-4-yl)-4-isopropyloxazolidin-2-one
  参考文献：
  名称：

  3-PYRIMIDIN-4-YL-OXAZOLIDIN-2-ONES AS INHIBITORS OF MUTANT IDH

  摘要：

  该发明涉及公式（I）的化合物或其药用盐，其中R1-R6在此处定义。该发明还涉及含有公式（I）化合物的组合物，以及利用这些化合物抑制具有新型活性的突变IDH蛋白。该发明还涉及利用公式（I）的化合物治疗与这些突变IDH蛋白相关的疾病或紊乱，包括但不限于细胞增殖紊乱，如癌症。

  公开号：

  US20140235620A1
• 作为产物：
  描述：

  (S)-4-异丙基-2-唑烷酮 、 2,4-二氟嘧啶 在 sodium hydride 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 2.5h， 生成 (S)-3-(2-fluoropyrimidin-4-yl)-4-isopropyloxazolidin-2-one
  参考文献：
  名称：

  发现了新的靶向异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）的小分子抑制剂，具有血脑屏障穿透性。

  摘要：

  异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）催化异柠檬酸向α-酮戊二酸的转化，是三羧酸循环（TCA）中的关键酶之一。在多种癌症中，已经发现IDH1中Arg132处的热点突变通过进一步将α-酮戊二酸（α-KG）转化为2-羟基戊二酸（2-HG）来改变IDH1的功能。因为IDH1突变发生在神经胶质瘤和胶质母细胞瘤的大部分中，所以重要的是IDH1抑制剂必须具有渗透性，才能治疗IDH1突变的脑瘤。在这里，我们报告了设计和合成一系列具有改进的活性和血脑屏障（BBB）渗透性的突变IDH1抑制剂的努力。我们显示，在HT1080衍生的小鼠异种移植模型中，化合物5表现出良好的大脑暴露能力和有效的2-HG抑制作用，

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2019.111694

文献信息

• Optimization of 3-Pyrimidin-4-yl-oxazolidin-2-ones as Orally Bioavailable and Brain Penetrant Mutant IDH1 Inhibitors
  作者：Qian Zhao、James R. Manning、James Sutton、Abran Costales、Martin Sendzik、Cynthia M. Shafer、Julian R. Levell、Gang Liu、Thomas Caferro、Young Shin Cho、Mark Palermo、Gregg Chenail、Julia Dooley、Brian Villalba、Ali Farsidjani、Jinyun Chen、Stephanie Dodd、Ty Gould、Guiqing Liang、Kelly Slocum、Minying Pu、Brant Firestone、Joseph Growney、Tycho Heimbach、Raymond Pagliarini

  DOI：10.1021/acsmedchemlett.8b00182

  日期：2018.7.12

  Mutant isocitrate dehydrogenase 1 (IDH1) is an attractive therapeutic target for the treatment of various cancers such as AML, glioma, and glioblastoma. We have evaluated 3-pyrimidin-4-yl-oxazolidin-2-ones as mutant IDH1 inhibitors that bind to an allosteric, induced pocket of IDH1R132H. This Letter describes SAR exploration focused on improving both the in vitro and in vivo metabolic stability of

  突变异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）是治疗各种癌症（例如AML，神经胶质瘤和胶质母细胞瘤）的有吸引力的治疗靶标。我们已经评估了3-pyrimidin-4-yl-oxazolidin-2-ones作为与IDH1 R132H的变构，诱导口袋结合的突变IDH1抑制剂。这封信描述了针对改善化合物的体外和体内代谢稳定性的SAR探索，从而将19鉴定为有效的和选择性的突变IDH1抑制剂，该IDH1抑制剂已证明在啮齿动物中具有大脑渗透性和出色的口服生物利用度。在临床前患者衍生的IDH1突变异种移植肿瘤模型研究中，19 有效地抑制了生物标记物2-HG的产生。
• Discovery and Evaluation of Clinical Candidate IDH305, a Brain Penetrant Mutant IDH1 Inhibitor
  作者：Young Shin Cho、Julian R. Levell、Gang Liu、Thomas Caferro、James Sutton、Cynthia M. Shafer、Abran Costales、James R. Manning、Qian Zhao、Martin Sendzik、Michael Shultz、Gregg Chenail、Julia Dooley、Brian Villalba、Ali Farsidjani、Jinyun Chen、Raviraj Kulathila、Xiaoling Xie、Stephanie Dodd、Ty Gould、Guiqing Liang、Tycho Heimbach、Kelly Slocum、Brant Firestone、Minying Pu、Raymond Pagliarini、Joseph D. Growney

  DOI：10.1021/acsmedchemlett.7b00342

  日期：2017.10.12

  Inhibition of mutant IDH1 is being evaluated clinically as a promising treatment option for various cancers with hotspot mutation at Arg132. Having identified an allosteric, induced pocket of IDH1R132H, we have explored 3-pyrimidin-4-yl-oxazolidin-2-ones as mutant IDH1 inhibitors for in vivo modulation of 2-HG production and potential brain penetration. We report here optimization efforts toward the

  突变IDH1的抑制作用正在临床上评估为Arg 132处具有热点突变的各种癌症的有前途的治疗选择。确定了IDH1 R132H的变构，诱导口袋后，我们探索了3-嘧啶-4-基-恶唑烷-2-酮作为IDH1突变体抑制剂，用于体内调节2-HG的产生和潜在的脑渗透。我们在这里报告优化工作，以鉴定临床候选者IDH305（13），这是一种有效且选择性的突变体IDH1抑制剂，已在啮齿动物中证明了其对大脑的暴露。该化合物在临床上的临床前表征患者体内IDH1突变异种移植肿瘤模型中2-HG降低与疗效的相关性。IDH305（13）已进入用于治疗具有IDH1突变的癌症的人类临床试验。
• Optimization of 3-Pyrimidin-4-yl-oxazolidin-2-ones as Allosteric and Mutant Specific Inhibitors of IDH1
  作者：Julian R. Levell、Thomas Caferro、Gregg Chenail、Ina Dix、Julia Dooley、Brant Firestone、Pascal D. Fortin、John Giraldes、Ty Gould、Joseph D. Growney、Michael D. Jones、Raviraj Kulathila、Fallon Lin、Gang Liu、Arne Mueller、Simon van der Plas、Kelly Slocum、Troy Smith、Remi Terranova、B. Barry Touré、Viraj Tyagi、Trixie Wagner、Xiaoling Xie、Ming Xu、Fan S. Yang、Liping X. Zhou、Raymond Pagliarini、Young Shin Cho

  DOI：10.1021/acsmedchemlett.6b00334

  日期：2017.2.9

  throughput screening and subsequent hit validation identified 4-isopropyl-3-(2-((1-phenylethyl)amino)pyrimidin-4-yl)oxazolidin-2-one as a potent inhibitor of IDH1R132H. Synthesis of the four separate stereoisomers identified the (S,S)-diastereomer (IDH125, 1f) as the most potent isomer. This also showed reasonable cellular activity and excellent selectivity vs IDH1wt. Initial structure-activity relationship

  高通量筛选和随后的命中验证确定了4-异丙基-3-（2-（（（1-苯乙基）氨基）嘧啶-4-基）恶唑烷-2--2-酮是IDH1R132H的有效抑制剂。四种单独的立体异构体的合成确定了（S，S）-非对映异构体（IDH125，1f）是最有效的异构体。与IDH1wt相比，这也显示出合理的细胞活性和出色的选择性。初步的结构-活性关系探索确定了关键的公差和优化的潜力。X射线晶体学确定了一种适合抑制剂的功能相关的变构结合位点，该位点可以穿透血脑屏障，并有助于合理优化。增强效力并调节已鉴定的理化性质（S，
• [EN] 3-PYRIMIDIN-4-YL-OXAZOLIDIN-2-ONES AS INHIBITORS OF MUTANT IDH<br/>[FR] 3-PYRIMIDIN-4-YL-OXAZOLIDIN-2-ONES COMME INHIBITEURS D'IDH MUTANTE
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2013046136A1

  公开（公告）日：2013-04-04

  The invention is directed to a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R1-R6 are defined herein. The invention is also directed to compositions containing a compound of formula (I) and to the use of such compounds in the inhibition of mutant IDH proteins having a neomorphic activity. The invention is further directed to the use of a compound of formual (I) in the treatment of diseases or disorders associated with such mutant IDH proteins including, but not limited to, cell-proliferation disorders, such as cancer.

  该发明涉及公式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1-R6在此处被定义。该发明还涉及含有公式(I)化合物的组合物，以及利用这些化合物抑制具有新型活性的突变IDH蛋白。该发明还涉及利用公式(I)的化合物治疗与这些突变IDH蛋白相关的疾病或紊乱，包括但不限于细胞增殖紊乱，如癌症。
• 3-pyrimidin-4-yl-oxazolidin-2-ones as inhibitors of mutant IDH
  申请人：Caferro Thomas Raymond

  公开号：US08957068B2

  公开（公告）日：2015-02-17

  The invention is directed to a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R1-R6 are defined herein. The invention is also directed to compositions containing a compound of formula (I) and to the use of such compounds in the inhibition of mutant IDH proteins having a neomorphic activity. The invention is further directed to the use of a compound of formula (I) in the treatment of diseases or disorders associated with such mutant IDH proteins including, but not limited to, cell-proliferation disorders, such as cancer.

  本发明涉及式（I）的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1-R6在此定义。本发明还涉及含有式（I）的化合物的组合物，并且涉及使用这种化合物来抑制具有新型活性的突变IDH蛋白质。本发明还涉及使用式（I）的化合物来治疗与这种突变IDH蛋白质相关的疾病或紊乱，包括但不限于细胞增殖紊乱，如癌症。