(3R,4S)-4-(4-Hydroxy-phenyl)-1-(4-methoxy-phenyl)-3-(3-phenyl-propyl)-azetidin-2-one | 175415-07-3

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 内酰胺类
• 英文名称: (3R,4S)-4-(4-Hydroxy-phenyl)-1-(4-methoxy-phenyl)-3-(3-phenyl-propyl)-azetidin-2-one
• 英文别名: (3R,4S)-4-(4-hydroxyphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-3-(3-phenylpropyl)azetidin-2-one
• CAS: 175415-07-3
• 化学式: C₂₅H₂₅NO₃
• 分子量: 387.478
• InChiKey: LHPLPOXXRVHYBK-DNQXCXABSA-N

物化性质

• 沸点：
  640.3±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.195±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5
• 重原子数：
  29
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.24
• 拓扑面积：
  49.8
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  3

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (3R,4S)-4-(4-Hydroxy-phenyl)-1-(4-methoxy-phenyl)-3-(3-phenyl-propyl)-azetidin-2-one 在 palladium dihydroxide 三丁基膦 、 氢气 、 1,1'-azodicarbonyl-dipiperidine 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 乙酸乙酯 为溶剂， 20.0 ℃ 、101.33 kPa 条件下， 生成 1-O-[4-[trans-(3R,4S)-1-(4-methoxyphenyl)-2-oxo-3-(3-phenylpropyl)-4-azetidinyl]phenyl]-Beta-D-glucopyranose
  参考文献：
  名称：

  糖取代的2-氮杂环丁酮作为胆固醇吸收抑制剂。

  摘要：

  2-氮杂环丁酮胆固醇吸收抑制剂Sch 48461的葡糖醛酸苷缀合物的不对称合成被完成以确认从体内来源分离的代谢物的结构。本文的关键特征包括通过Evan的手性恶唑烷酮方法不对称合成2-氮杂环丁酮和通过Mitsunobu方案形成葡萄糖醛酸。

  DOI：

  10.1016/s0960-894x(97)10185-8
• 作为产物：
  描述：

  5-苯基戊酰氯 在 palladium on activated charcoal 4-二甲氨基吡啶 、 TEA 、 四丁基氟化铵 、 氢气 、 四氯化钛 、 牛血清白蛋白 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 、 乙酸乙酯 为溶剂， 90.0 ℃ 、413.69 kPa 条件下， 生成 (3R,4S)-4-(4-Hydroxy-phenyl)-1-(4-methoxy-phenyl)-3-(3-phenyl-propyl)-azetidin-2-one
  参考文献：
  名称：

  羧基取代的2-氮杂环丁酮作为胆固醇吸收抑制剂。

  摘要：

  代谢引起的SAR研究导致发现了一类新型的有效的2-氮杂环丁酮胆固醇吸收抑制剂。这些研究发现，C-4苯环对位的杂原子并不是抑制胆固醇吸收的必要条件，正如先前的发现所暗示的那样。用Ph-linker-COOR取代C-4处的PhOMe可增强胆固醇吸收抑制作用。

  DOI：

  10.1016/s0960-894x(98)00009-2

文献信息

• Discovery of 1-(4-Fluorophenyl)-(3<i>R</i>)-[3-(4-fluorophenyl)-(3<i>S</i>)- hydroxypropyl]-(4<i>S</i>)-(4-hydroxyphenyl)-2-azetidinone (SCH 58235):  A Designed, Potent, Orally Active Inhibitor of Cholesterol Absorption
  作者：Stuart B. Rosenblum、Tram Huynh、Adriano Afonso、Harry R. Davis、Nathan Yumibe、John W. Clader、Duane A. Burnett

  DOI：10.1021/jm970701f

  日期：1998.3.1

  (3R)-(3-Phenylpropyl)-1,(4S)-bis(4-methoxyphenyl)-2-azetidinone (2, SCH 48461), a novel inhibitor of intestinal cholesterol absorption, has recently been described by Burnett et al. and has been demonstrated to lower total plasma cholesterol in man. The potential sites of metabolism of 2 were considered, and the most probable metabolites were prepared. The oral cholesterol-lowering efficacy of the putative metabolites was evaluated in a 7-day cholesterol-fed hamster model for the reduction of serum total cholesterol and liver cholesteryl esters versus control. On the basis of our analysis of the putative metabolite structure-activity relationship (SAR), SCH 58235 (1, 1-(4-fluorophenyl)-(3R)-[3-(4-fluorophenyl)-(3S)-hydroxypropyl]-(4S)-(4-hydroxyphenyl)-2-azetidinone) was designed to exploit activity enhancing oxidation and to block sites of potential detrimental metabolic oxidation. Additionally, a series of congeners of 2 were prepared incorporating strategically placed hydroxyl groups and fluorine atoms to further probe the SAR of 2-azetidinone cholesterol absorption inhibitors. Through the SAR analysis of a series of putative metabolites of 2, compound 1 was targeted and found to exhibit remarkable efficacy with an ED50 of 0.04 mg/kg/day for the reduction of liver cholesteryl esters in a 7-day cholesterol-fed hamster model.

  (3R)-(3-苯基丙基)-1,(4S)-双(4-甲氧基苯基)-2-氮杂环丁酮（2，SCH 48461），作为新型的肠道胆固醇吸收抑制剂，近期由Burnett等人提出，并已在人体中展现出降低总血浆胆固醇的效果。本研究考虑了化合物2的潜在代谢位点，并合成了最可能的代谢物。在胆固醇喂养的仓鼠模型中，评估了假设代谢物对血清总胆固醇和肝胆固醇酯降低的口服降胆固醇效力，相较于对照组。 基于对假设代谢物的结构-活性关系（SAR）分析，设计合成了SCH 58235（1，1-(4-氟苯基)-(3R)-[3-(4-氟苯基)-(3S)-羟基丙基]-(4S)-(4-羟基苯基)-2-氮杂环丁酮），旨在通过活性增强氧化来提升疗效，并在潜在有害代谢氧化的位置上进行阻断。同时，制备了一系列化合物2的类似物，引入了战略性放置的羟基和氟原子，以进一步探索2-氮杂环丁酮类胆固醇吸收抑制剂的SAR。 通过对化合物2系列假设代谢物的SAR分析，化合物1被靶向合成，并在胆固醇喂养的仓鼠模型中展现出显著效果，其降低肝胆固醇酯的ED50为0.04 mg/kg/day。
• [EN] SUGAR-SUBSTITUTED 2-AZETIDINONES USEFUL AS HYPOCHOLESTEROLEMIC A GENTS<br/>[FR] 2-AZETIDINONES SUBSTITUEES PAR UN SUCRE, UTILES COMME AGENTS HYPOCHOLESTEROLEMIANTS.
  申请人：SCHERING CORPORATION

  公开号：WO1997016455A1

  公开（公告）日：1997-05-09

  (EN) Hypocholesterolemic sugar-substituted 2-azetidinones are dislcosed, as well as a method of lowering cholesterol by administering said compounds, pharmaceutical compositions containing them, and the combination of a sugar-substituted 2-azetidinone cholesterol-lowering agent and a cholesterol biosynthesis inhibitor for the treatment and prevention of atherosclerosis.(FR) L'invention concerne des 2-azétidinones substituées par un sucre et ayant un effet hypocholestérolémiant, ainsi qu'une méthode pour faire baisser le taux de cholestérol en administrant lesdits composés, des compositions les contenant, et l'association d'une 2-azétidinone substituée par un sucre, faisant baisser le cholestérol, et d'un inhibiteur de la biosynthèse du cholestérol, destinée au traitement et à la prévention de l'athérosclérose.

  （CN）本发明公开了一种含有替代糖的降胆固醇2-氮杂环酮，以及通过给予该化合物降低胆固醇的方法，包含它们的制药组合物以及用于治疗和预防动脉粥样硬化的含有替代糖的2-氮杂环酮降胆固醇药物和胆固醇生物合成抑制剂的组合。
• SUGAR-SUBSTITUTED 2-AZETIDINONES USEFUL AS HYPOCHOLESTEROLEMIC A GENTS
  申请人：SCHERING CORPORATION

  公开号：EP0877750B1

  公开（公告）日：2002-06-19
• 2-Azetidinone Cholesterol Absorption Inhibitors:  Structure−Activity Relationships on the Heterocyclic Nucleus
  作者：John W. Clader、Duane A. Burnett、Mary Ann Caplen、Martin S. Domalski、Sundeep Dugar、Wayne Vaccaro、Rosy Sher、Margaret E. Browne、Hongrong Zhao、Robert E. Burrier、Brian Salisbury、Harry R. Davis

  DOI：10.1021/jm960405n

  日期：1996.1.1

  A series of azetidinone cholesterol absorption inhibitors related to SCH 48461 ((-)-6) has been prepared, and compounds were evaluated for their ability to inhibit hepatic cholesteryl ester formation in a cholesterol-fed hamster model. Although originally designed as acyl CoA: cholesterol acyltransferase (ACAT) inhibitors, comparison of in vivo potency with in vitro activity in a microsomal ACAT assay indicates no correlation between activity in these two models. The molecular mechanism by which these compounds inhibit cholesterol absorption is unknown. Despite this limitation, examination of the in vivo activity of a range of compounds has revealed clear structure-activity relationships consistent with a well-defined molecular target. The details of these structure-activity relationships and their implications on the nature of the putative pharmacophore are discussed.
• US5756470A
  申请人：——

  公开号：US5756470A

  公开（公告）日：1998-05-26