环吡酮 | 29342-05-0

• 物质功能分类: 原料药 - 人工合成抗感染类药 - 抗真菌类药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡啶及其衍生物
• 中文名称: 环吡酮
• 中文别名: 6-环己基-1-羟基-4-甲基-2(IH)-吡啶酮；环吡酮胺；6-环己基-1-羟基-4-甲基-2(1H)-吡啶酮；环匹罗司；环己吡酮氨乙醇
• 英文名称: CICLOPIROX
• 英文别名: ciclopirox olamine；CPX；6-cyclohexyl-1-hydroxy-4-methylpyridin-2-one
• CAS: 29342-05-0
• 化学式: C₁₂H₁₇NO₂
• mdl: MFCD00599441
• 分子量: 207.272
• InChiKey: SCKYRAXSEDYPSA-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  1440C
• 沸点：
  350.0±25.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.193±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  微溶于水，易溶于无水乙醇和二氯甲烷
• 物理描述：
  Solid

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2
• 重原子数：
  15
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.583
• 拓扑面积：
  40.5
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  2

ADMET

代谢

葡萄糖苷酸化是环吡氧的主要代谢途径。

Glucuronidation is the main metabolic pathway of ciclopirox.

来源:DrugBank

代谢

葡萄糖醛酸化是环吡咯氧的主要代谢途径。 消除途径：大部分化合物以原形或葡萄糖醛酸形式排出。在健康志愿者口服10毫克放射性药物（14C-环吡咯氧）后，大约96%的放射性物质在给药后12小时内通过肾脏排出。肾脏排出的放射性物质中有94%是葡萄糖醛酸形式。 半衰期：1%外用溶液的半衰期为1.7小时。

Glucuronidation is the main metabolic pathway of ciclopirox. Route of Elimination: Most of the compound is excreted either unchanged or as glucuronide. After oral administration of 10 mg of radiolabeled drug (14C-ciclopirox) to healthy volunteers, approximately 96% of the radioactivity was excreted renally within 12 hours of administration. Ninety-four percent of the renally excreted radioactivity was in the form of glucuronides. Half Life: 1.7 hours for 1% topical solution.

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

毒理性

• 毒性总结

与影响固醇合成的抗真菌药物如伊曲康唑和特比萘芬不同，环吡洛司被认为是通过螯合多价金属阳离子，如Fe³⁺和Al³⁺来发挥作用。这些阳离子抑制了许多酶，包括细胞色素，从而扰乱了线粒体电子传递过程和能量生产等细胞活动。环吡洛司还似乎改变了真菌的质膜，导致内部结构的混乱。环吡洛司的抗炎作用最可能是由于抑制了5-脂氧合酶和环氧合酶。 环吡洛司可能通过干扰DNA修复、细胞分裂信号和结构（有丝分裂纺锤体）以及细胞内运输的某些元素来发挥其作用。

Unlike antifungals such as itraconazole and terbinafine, which affect sterol synthesis, ciclopirox is thought to act through the chelation of polyvalent metal cations, such as Fe³⁺ and Al³⁺. These cations inhibit many enzymes, including cytochromes, thus disrupting cellular activities such as mitochondrial electron transport processes and energy production. Ciclopirox also appears to modify the plasma membrane of fungi, resulting in the disorganization of internal structures. The anti-inflammatory action of ciclopirox is most likely due to inhibition of 5-lipoxygenase and cyclooxygenase. ciclopirox may exert its effect by disrupting DNA repair, cell division signals and structures (mitotic spindles) as well as some elements of intracellular transport.

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

毒理性

• 致癌物分类

对人类不具有致癌性（未被国际癌症研究机构IARC列名）。

No indication of carcinogenicity to humans (not listed by IARC).

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

毒理性

• 在妊娠和哺乳期间的影响

◉ 母乳喂养期间使用概述：外用环吡酮尚未在哺乳期进行过研究。由于外用后仅大约1.3%被吸收，因此认为对哺乳婴儿的风险较低。[1] 避免涂抹在乳头区域，并确保婴儿的皮肤不直接接触已治疗的皮肤区域。应仅用水溶性乳膏或凝胶产品涂抹乳房，因为药膏可能会使婴儿通过舔食接触到高水平的矿物石蜡。[2] ◉ 对哺乳婴儿的影响：截至修订日期，未找到相关的已发布信息。 ◉ 对泌乳和母乳的影响：截至修订日期，未找到相关的已发布信息。

◉ Summary of Use during Lactation:Topical ciclopirox has not been studied during breastfeeding. Because only about 1.3% is absorbed after topical application, it is considered a low risk to the nursing infant.[1] Avoid application to the nipple area and ensure that the infant's skin does not come into direct contact with the areas of skin that have been treated. Only water-miscible cream or gel products should be applied to the breast because ointments may expose the infant to high levels of mineral paraffins via licking.[2] ◉ Effects in Breastfed Infants:Relevant published information was not found as of the revision date. ◉ Effects on Lactation and Breastmilk:Relevant published information was not found as of the revision date.

来源:Drugs and Lactation Database (LactMed)

毒理性

• 暴露途径

经口给药后迅速吸收。在治疗皮肤真菌病甲癣的患者中，将环吡酮涂于所有二十个指甲及其邻近5毫米的皮肤上，每天一次，持续6个月，环吡酮的平均吸收量小于应用剂量的5%。环吡酮醇胺也能渗透进入头发，并通过表皮和毛囊进入皮脂腺和真皮。

Rapidly absorbed after oral administration. Mean absorption of ciclopirox after application to nails of all twenty digits and adjacent 5 millimeters of skin once daily for 6 months in patients with dermatophytic onychomycoses was less than 5% of the applied dose. Ciclopirox olamine also penetrates into hair and through the epidermis and hair follicles into sebaceous glands and dermis.

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

毒理性

• 毒性数据

LD50：大于10毫升/千克（口服，大鼠）（A308）

LD50: >10 ml/kg (Oral, Rat) (A308)

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

吸收、分配和排泄

• 吸收

口服给药后迅速吸收。在治疗皮肤真菌病甲癣的患者中，将环吡酮涂在所有二十个指甲和相邻5毫米的皮肤上，每天一次，持续6个月，环吡酮的平均吸收量小于应用剂量的5%。环吡酮醇胺也能渗透进入毛发，并通过表皮和毛囊进入皮脂腺和真皮。

Rapidly absorbed after oral administration. Mean absorption of ciclopirox after application to nails of all twenty digits and adjacent 5 millimeters of skin once daily for 6 months in patients with dermatophytic onychomycoses was less than 5% of the applied dose. Ciclopirox olamine also penetrates into hair and through the epidermis and hair follicles into sebaceous glands and dermis.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

大多数化合物以不变形式或作为葡萄糖苷酸排出。在健康志愿者口服10毫克放射性药物（14C-环吡司）后，大约96%的放射性物质在给药后12小时内通过肾脏排出。肾脏排出的放射性物质中有94%以葡萄糖苷酸形式存在。

Most of the compound is excreted either unchanged or as glucuronide. After oral administration of 10 mg of radiolabeled drug (14C-ciclopirox) to healthy volunteers, approximately 96% of the radioactivity was excreted renally within 12 hours of administration. Ninety-four percent of the renally excreted radioactivity was in the form of glucuronides.

来源:DrugBank

安全信息

• 海关编码：
  2933790090
• 危险品标志：
  O,C
• WGK Germany：
  1
• RTECS号：
  QU5900000
• 危险类别：
  8
• 安全说明：
  S23,S26,S36,S45
• 危险类别码：
  R35,R8,R34,R20
• 包装等级：
  II
• 危险品运输编号：
  UN 3264 8/PG 3
• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302
• 储存条件：
  -20°C freezer

制备方法与用途

外用抗真菌药——环吡酮胺

环吡酮胺是一种新型广谱外用抗真菌药，由联邦德国药厂研制成功。它通过改变真菌细胞膜的完整性，引起细胞内物质外流，并阻断蛋白质前体物质的摄取，导致真菌细胞死亡。环吡酮胺对皮肤癣菌、酵母菌、霉菌等具有较强的抑菌和杀菌作用，渗透性强，在较高浓度下还可以抑制各种放线菌、革兰阳性和革兰阴性菌及支原体、衣原体、毛滴虫、阴道滴虫和绿脓杆菌等。

与咪唑类抗真菌药相比，环吡酮胺对皮肤真菌赖以生存的角质层有极强的渗透力，因此对甲癣等深部真菌感染表现出显著效果。

临床上主要用于治疗浅部皮肤真菌感染，如体癣、脚癣、股癣、手足癣（尤其是角化增厚型）、花斑癣、皮肤念珠菌病以及甲癣。

药理作用

环吡酮胺是一种合成的抗真菌药环吡酮与乙醇胺结合而成的盐。它主要通过改变真菌细胞膜的完整性，引起细胞内物质外流，并阻断蛋白质前体物质的摄取，导致真菌细胞死亡。对皮肤癣菌、酵母菌、霉菌等具有较强的抑菌和杀菌作用，渗透性强，并能抑制各种放线菌、革兰阳性和阴性菌及支原体、衣原体、毛滴虫等。

应用

环吡酮胺主要通过改变真菌细胞膜的完整性，引起细胞内物质外流，并阻断蛋白质前体物质的摄取，导致其死亡。它具有强渗透力，能直达被感染皮肤深部，有效抵御绝大多数病原性霉菌，包括皮肤真菌、白色念珠菌以及多种非病原性霉菌和革兰氏阳性及阴性菌。

化学性质

环吡酮胺（Ciclopirox Olamine）是一种熔点为124-128℃的白色结晶性粉末。它易溶于甲醇、乙醇或氯仿，略溶于二甲基甲酰胺或水，微溶于乙醚。

用途

环吡酮胺作为吡啶酮类广谱抗真菌药，对多种皮肤真菌有抑制作用。能够阻止白色念珠菌细胞生存所必需的物质如氨基酸、钾离子、磷酸盐通过细胞膜引起细胞内的某些重要基质或离子衰竭，从而抑制或杀死真菌细胞。它具有广泛的抗真菌活性，用于治疗皮肤真菌病、花斑癣、外阴阴道念珠菌属感染、皮肤和指甲念珠菌病等。

生产方法

环吡酮胺的合成过程如下：

1. 4-甲基-3-戊烯-2-酮经次氯酸钠氧化后得到3-甲基-2-丁烯酸甲酯，收率67%，沸点135～139℃。
2. 环己烷羧酸和氯化亚砜反应生成环己烷甲酰氯。
3. 三氯化铝作用下，在二氯甲烷中与3-甲基-2-丁烯酸甲酯搅拌4小时，经后处理得到5-氧代-3-甲基-5-环己基-3-戊烯酸甲酯（环吡司），收率75%。
4. 在室温下用盐酸羟胺、乙酸钠、甲醇及水搅拌20小时后，加入50％氢氧化钠再搅拌1小时。冷后再用苯萃取，水相酸化至pH=6，并析出结晶重结晶得到环吡酮，熔点为140～142℃。
5. 最后与羟乙醇胺在二氯甲烷中成盐，得几乎定量的环吡酮胺，熔点97～99℃。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  环吡酮 在 tetraphosphorus decasulfide 作用下， 以 甲苯 为溶剂， 反应 5.0h， 以700 mg的产率得到6-cyclohexyl-1-hydroxy-4-methyl-1H-pyridine-2-thione
  参考文献：
  名称：

  HYDROXYPYRIDONE DERIVATIVES, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF, AND THEIR THERAPEUTIC USE FOR TREATING INFLAMMATORY, NEURODEGENERATIVE, OR IMMUNE-MEDIATED DISEASES

  摘要：

  本发明提供了羟基吡啶衍生物，例如，公式I的化合物，以及其制药组合物。本发明还提供了用于治疗、预防或缓解炎症、神经退行性或免疫介导疾病（例如多发性硬化症）的一个或多个症状的方法。

  公开号：

  US20150368202A1
• 作为产物：
  描述：

  环吡司胺 在 盐酸 作用下， 以 水 、 乙酸乙酯 为溶剂， 以84%的产率得到环吡酮
  参考文献：
  名称：

  [EN] METHODS OF BLADDER CANCER TREATMENT WITH CICLOPIROX, CICLOPIROX OLAMINE, OR A CICLOPIROX PRODRUG
  [FR] PROCÉDÉS DE TRAITEMENT DU CANCER DE LA VESSIE AVEC LE CICLOPIROX, LE CICLOPIROX OLAMINE OU UN PROMÉDICAMENT À BASE DE CICLOPIROX

  摘要：

  提供了一种治疗膀胱癌的方法。治疗膀胱癌的方法可以包括：提供含有环丙沙星或环丙沙星醇胺或具有本文提供的任一式的结构或其衍生物或立体异构体或其药用可接受盐的环丙沙星-POM前药的药物组合物；并将该药物组合物给予患有膀胱癌的受试者。环丙沙星或环丙沙星醇胺或环丙沙星-POM前药可以以治疗有效量进行给予。

  公开号：

  WO2016077346A1

文献信息

• [EN] ACC INHIBITORS AND USES THEREOF<br/>[FR] INHIBITEURS DE L'ACC ET UTILISATIONS ASSOCIÉES
  申请人：GILEAD APOLLO LLC

  公开号：WO2017075056A1

  公开（公告）日：2017-05-04

  The present invention provides compounds I and II useful as inhibitors of Acetyl CoA Carboxylase (ACC), compositions thereof, and methods of using the same.

  本发明提供了化合物I和II，这些化合物可用作乙酰辅酶A羧化酶（ACC）的抑制剂，以及它们的组合物和使用方法。
• PYRIMIDINYL AND 1,3,5-TRIAZINYL BENZIMIDAZOLES AND THEIR USE IN CANCER THERAPY
  申请人：Rewcastle Gordon William

  公开号：US20110009405A1

  公开（公告）日：2011-01-13

  Provided herein are pyrimidinyl and 1,3,5-triazinyl benzimidazoles of Formula I, and their pharmaceutical compositions, preparation, and use as agents or drugs for cancer therapy, either alone or in combination with radiation and/or other anticancer drugs.

  本文提供了式I的嘧啶基和1,3,5-三嗪基苯并咪唑化合物，以及它们的药物组合物、制备方法，以及作为抗癌治疗药物或药剂的用途，可以单独使用，也可以与放疗和/或其他抗癌药物联合使用。
• [EN] TRICYCLIC TRIAZOLE COMPOUNDS THAT MODULATE HSP90 ACTIVITY<br/>[FR] COMPOSÉS TRIAZOLES TRICYCLIQUES MODULANT L'ACTIVITÉ HSP90
  申请人：SYNTA PHARMACEUTICALS CORP

  公开号：WO2009139916A1

  公开（公告）日：2009-11-19

  The present invention relates to substituted tricyclic triazole compounds and compositions comprising substituted tricyclic triazole compounds. The invention further relates to methods of inhibiting the activity of Hsp90 in a subject in need thereof and methods for preventing or treating hyperproliferative disorders, such as cancer, in a subject in need thereof comprising administering to the subject a compound of the invention, or a composition comprising such a compound.

  本发明涉及替代三环三唑化合物和包含替代三环三唑化合物的组合物。该发明还涉及在需要的受体中抑制Hsp90活性的方法，以及预防或治疗高增殖性疾病（如癌症）的方法，其中包括向受体施用本发明的化合物或包含这种化合物的组合物。
• TRIAZOLE ACC INHIBITORS AND USES THEREOF
  申请人：Gilead Apollo, LLC

  公开号：US20170166584A1

  公开（公告）日：2017-06-15

  The present invention provides triazole compounds useful as inhibitors of Acetyl CoA Carboxylase (ACC), compositions thereof, and methods of using the same.

  本发明提供了三唑化合物，可用作乙酰辅酶A羧化酶（ACC）的抑制剂，以及其组合物和使用方法。
• (ALPHA-SUBSTITUTED ARALKYLAMINO AND HETEROARYLALKYLAMINO) PYRIMIDINYL AND 1,3,5-TRIAZINYL BENZIMIDAZOLES, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF, AND THEIR USE IN TREATING PROLIFERATIVE DISEASES
  申请人：Brown S. David

  公开号：US20120252802A1

  公开（公告）日：2012-10-04

  Provided herein are (alpha-substituted aralkylamino or heteroarylalkylamino) pyrimidinyl and 1,3,5-triazinyl benzimidazoles, e.g., a compound of Formula I, and their pharmaceutical compositions, preparation, and use as agents or drugs for treating proliferative diseases.

  本文提供了（α-取代的芳基氨基或杂环芳基氨基）嘧啶基和1,3,5-三嗪基苯并咪唑类化合物，例如，式I的化合物，以及它们的药物组合物、制备方法，以及作为治疗增殖性疾病的药剂或药物的用途。