11-piperidin-4-ylidene-6,11-dihydro-5H-imidazo[2,1-b]-[3]benzazepine | 142654-73-7

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯氮卓类
• 英文名称: 11-piperidin-4-ylidene-6,11-dihydro-5H-imidazo[2,1-b]-[3]benzazepine
• 英文别名: 6,11-dihydro-11-(4-piperidinylidene)-5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepine；11-piperidin-4-ylidene-5,6-dihydroimidazo[2,1-b][3]benzazepine
• CAS: 142654-73-7
• 化学式: C₁₇H₁₉N₃
• 分子量: 265.358
• InChiKey: NWMRTUTXGPXHGP-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  498.7±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.24±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.4
• 重原子数：
  20
• 可旋转键数：
  0
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.35
• 拓扑面积：
  29.8
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  2

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  11-piperidin-4-ylidene-6,11-dihydro-5H-imidazo[2,1-b]-[3]benzazepine 在 甲酸 、 potassium acetate 、 溶剂黄146 作用下， 以 水 为溶剂， 反应 1.5h， 生成 阿卡他定
  参考文献：
  名称：

  Investigation of Alcaftadine using a Double Oxidation Process by Eliminating Column Chromatography

  摘要：

  阿尔卡法丁是一种活性药物成分（API），用于眼科溶液，用于预防与过敏性结膜炎相关的瘙痒。最初报道的合成方法使用耗时的柱层析技术来分离羟甲基化产物醇（10）。使用氧化级锰矿石的简单而有效的双氧化策略，避免了繁琐的色谱纯化。首先，使用少量MnO2对羟甲基化的粗质量（化合物9、10和16的混合物）进行部分氧化，以去除关键的二醇杂质（16）并允许醇（10）粗品结晶，然后使用额外的MnO2进行第二次氧化，以通过可扩展的过程提供阿尔卡法丁。这种合成方法已被证明具有成本效益和商业可行性。还确定并消除了过程中形成的各种杂质，以获得符合ICH指南的阿尔卡法丁API纯度。该过程已在工厂规模上得到验证，并提交了美国DMF以制造阿尔卡法丁API。

  DOI：

  10.14233/ajchem.2022.23672
• 作为产物：
  描述：

  1-苯乙腈咪唑 在 氢溴酸 、 三乙胺 、 sodium hydroxide 作用下， 以 水 、 乙腈 为溶剂， 反应 13.5h， 生成 11-piperidin-4-ylidene-6,11-dihydro-5H-imidazo[2,1-b]-[3]benzazepine
  参考文献：
  名称：

  Investigation of Alcaftadine using a Double Oxidation Process by Eliminating Column Chromatography

  摘要：

  阿尔卡法丁是一种活性药物成分（API），用于眼科溶液，用于预防与过敏性结膜炎相关的瘙痒。最初报道的合成方法使用耗时的柱层析技术来分离羟甲基化产物醇（10）。使用氧化级锰矿石的简单而有效的双氧化策略，避免了繁琐的色谱纯化。首先，使用少量MnO2对羟甲基化的粗质量（化合物9、10和16的混合物）进行部分氧化，以去除关键的二醇杂质（16）并允许醇（10）粗品结晶，然后使用额外的MnO2进行第二次氧化，以通过可扩展的过程提供阿尔卡法丁。这种合成方法已被证明具有成本效益和商业可行性。还确定并消除了过程中形成的各种杂质，以获得符合ICH指南的阿尔卡法丁API纯度。该过程已在工厂规模上得到验证，并提交了美国DMF以制造阿尔卡法丁API。

  DOI：

  10.14233/ajchem.2022.23672

文献信息

• [EN] A PROCESS FOR THE PREPARATION OF ALCAFTADINE<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION D'ALCAFTADINE
  申请人：NEULAND LAB LTD

  公开号：WO2014083571A1

  公开（公告）日：2014-06-05

  An improved process for preparation of Alcaftadine, its crystalline form or its pharmaceutically acceptable salts is disclosed alongwith a process for purification of Alcaftadine or its pharmaceutically acceptable salts.

  公开了一种改进的阿卡非丁制备过程，以及阿卡非丁的结晶形式或其药用可接受盐的制备过程。同时还公开了一种用于纯化阿卡非丁或其药用可接受盐的过程。
• 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4 (fused imidazole)-piperidine derivatives
  申请人：Janssen Pharmaceuticals N.V.

  公开号：US06251894B1

  公开（公告）日：2001-06-26

  This invention concerns the compounds of formula the N-oxide forms, the pharmaceutically acceptable addition salts and the stereochemically isomeric forms thereof, wherein n is 0, 1 or 2; m is 1 or 2, provided that if m is 2, then n is 1; ═Q is ═O or ═NR3; X is a covalent bond or —O—, —S—, —NR3—; R1 is Ar1, Ar1C1-6alkyl or di(Ar1)C1-6alkyl, wherein each C1-6alkyl group is optionally substituted; R2 is Ar2, Ar2C1-6alkyl, Het or HetC1-6alkyl; R3 is hydrogen or C1-6alkyl; L is a piperidine derivative of formula (a-1) or a spiro piperidine derivative of formula (a-2); Ar1 is phenyl or substituted phenyl; Ar2 is naphtalenyl; phenyl or substituted phenyl; and Het is a monocyclic or bicyclic heterocycle; each monocyclic and bicyclic heterocycle may optionally be substituted on a carbon atom; as substance P antagonists; their preparation, compositions containing them and their use as a medicine.

  这项发明涉及以下公式的化合物 N-氧化物形式，药学上可接受的加成盐及其立体化异构体形式，其中n为0、1或2；m为1或2，但如果m为2，则n为1；Q为O或NR3；X为共价键或—O—、—S—、—NR3—；R1为Ar1、Ar1C1-6烷基或二(Ar1)C1-6烷基，其中每个C1-6烷基基团可选择性地被取代；R2为Ar2、Ar2C1-6烷基、Het或HetC1-6烷基；R3为氢或C1-6烷基；L为公式(a-1)的哌啶衍生物或公式(a-2)的螺环哌啶衍生物；Ar1为苯基或取代苯基；Ar2为萘基；苯基或取代苯基；Het为单环或双环杂环；每个单环和双环杂环可选择性地在碳原子上被取代；作为P物质拮抗剂；它们的制备、含有它们的组合物及其作为药物的用途。
• Fused imidazole derivatives as multidrug resistance modulators
  申请人：Janssen Pharmaceutica N.V.

  公开号：US06218381B1

  公开（公告）日：2001-04-17

  This invention concerns the compounds of formula the N-oxide forms, the pharmaceutically acceptable addition salts and the stereochemically isomeric forms thereof, wherein the dotted line is an optional bond; n is 1 or 2; R1 is hydrogen; halo; formyl; C1-4alkyl optionally substituted with hydroxy, C1-4alkyloxy, C1-4alkylcarbonyloxy, imidazolyl, thiazolyl or oxazolyl; or a radical of formula —X—COOR5, —X—CONR6R7 or —X—COR10 wherein —X— is a direct bond, C1-4alkanediyl or C2-6alkenediyl; R5 is hydrogen, C1-12alkyl, Ar, Het, C1-6alkyl substituted with C1-4alkyloxy, aryl or heteroaryl; R6 and R7 each independently are hydrogen or C1-4alkyl; R2 is hydrogen, halo, C1-4alkyl, hydroxyC1-4alkyl, C1-4alkyloxycarbonyl, carboxyl, formyl or phenyl; R3 is hydrogen, C1-4alkyl or C1-4alkyloxy; R4 is hydrogen, halo, C1-4alkyl, C1-4alkyloxy or haloC1-4alkyl; Z is —CH2—, —CH2—CH2—, —CH═CH—, —CHOH—CH2—, —O—CH2—, —C(═O)—CH2— or —C(═NOH)—CH2—; —A—B— is a bivalent radical; A1 is a direct bond, optionally substituted C1-6alkanediyl, C1-6alkanediyl-oxy-C1-6alkanediyl, carbonyl, C1-6alkanediylcarbonyl, optionally substituted C1-6alkanediyloxy; A2 is a direct bond or C1-6alkanediyl; and Q is aryl. Processes for preparing said products, formulations comprising said products and their use as a medicine are disclosed, in particular for inhibiting or reversing the effects of multidrug resistance.

  本发明涉及公式的化合物的N-氧化物形式、药学上可接受的加成盐和其立体化学异构体形式，其中虚线是可选键；n为1或2；R1为氢；卤素；甲酰基；C1-4烷基，可选用羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷基羰酰氧基、咪唑基、噻唑基或噁唑基取代的C1-4烷基；或者公式—X—COOR5、—X—CONR6R7或—X—COR10的基团，其中—X—是直接键、C1-4烷二基或C2-6烯二基；R5为氢、C1-12烷基、Ar、Het、取代有C1-4烷氧基、芳基或杂环芳基的C1-6烷基；R6和R7各自独立地为氢或C1-4烷基；R2为氢、卤素、C1-4烷基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、羧基、甲酰基或苯基；R3为氢、C1-4烷基或C1-4烷氧基；R4为氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤素C1-4烷基；Z为—CH2—、—CH2—CH2—、—CH═CH—、—CHOH—CH2—、—O—CH2—、—C(═O)—CH2—或—C(═NOH)—CH2—；—A—B—为双价基团；A1为直接键、可选取代的C1-6烷二基、C1-6烷二氧基-C1-6烷二基、羰基、C1-6烷二基羰基、可选取代的C1-6烷二氧基；A2为直接键或C1-6烷二基；Q为芳基。本发明还公开了制备上述产品的方法、包含上述产品的制剂以及其作为药物的用途，特别是用于抑制或逆转多药耐药的效果。
• Fused imidazole derivatives for improving oral bioavailability of pharmaceutical agents
  申请人：Janssen Pharmaceuticals, N.V.

  公开号：US06544979B1

  公开（公告）日：2003-04-08

  This invention concerns the use of compounds of formula the N-oxide forms, the pharmaceutically acceptable addition salts and the stereochemically isomeric forms thereof, wherein the dotted line is an optional bond; n is 1 or 2; R1 is hydrogen; halo; formyl; C1-4alkyl optionally substituted with hydroxy, C1-4alkyloxy, C1-4alkylcarbonyloxy, imidazolyl, thiazolyl or oxazolyl; or a radical of formula —X—COOR5, —X—CONR6R7 or —X—COR10 wherein —X—is a direct bond, C1-4alkanediyl or C2-6alkenediyl; R5 is hydrogen, C1-12alkyl, Ar, Het, C1-6alkyl substituted with C1-4alkyloxy, aryl or heteroaryl; R6 and R7 each independently are hydrogen or C1-4alkyl; R2 is hydrogen, halo, C1-4alkyl, hydroxyC1-4alkyl, C1-4alkyloxycarbonyl, carboxyl, formyl or phenyl; R3 is hydrogen, C1-4alkyl or C1-4alkyloxy; R4 is hydrogen, halo, C1-4alkyl, C1-4alkyloxy or haloC1-4alkyl; Z is —CH2—, —CH2—CH2—, —CH═CH—, —CHOH—CH2—, —O—CH2—, 13 C(═O)—CH2—or —C(═NOH)—CH2—; —A—B—is a bivalent radical; A1 is a direct bond, optionally substituted C1-6alkanediyl, C1-6alkanediyl-oxy-C1-6alkanediyl, carbonyl, C1-6alkanediylcarbonyl, optionally substituted C1-6alkanediyloxy; A2 is a direct bond or C1-6alkanediyl; and Q is aryl; for the manufacture of a medicine for improving the bioavailability of a second pharmaceutical agent which is co-administered orally to a warm-blooded animal.

  本发明涉及使用公式N-氧化物形式、药学上可接受的加合盐和立体化学异构体形式的化合物，其中虚线为可选键；n为1或2；R1为氢、卤、甲酰基、C1-4烷基（可选用羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷基羰酰氧基、咪唑基、噻唑基或氧唑基进行取代）或公式—X—COOR5、—X—CONR6R7或—X—COR10的基团，其中—X—是直接键、C1-4烷基二亚基或C2-6烯基二亚基；R5为氢、C1-12烷基、Ar、Het、C1-6烷基（可选用C1-4烷氧基、芳基或杂环芳基进行取代）；R6和R7各自独立地为氢或C1-4烷基；R2为氢、卤、C1-4烷基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧羰基、羧基、甲酰基或苯基；R3为氢、C1-4烷基或C1-4烷氧基；R4为氢、卤、C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤代C1-4烷基；Z为—CH2—、—CH2—CH2—、—CH═CH—、—CHOH—CH2—、—O—CH2—、13C(═O)—CH2—或—C(═NOH)—CH2—；—A—B—是一个二价基团；A1为直接键、可选用C1-6烷基二亚基、C1-6烷基二氧基-C1-6烷基二亚基、羰基、C1-6烷基羰基、可选用C1-6烷基二氧基进行取代；A2为直接键或C1-6烷基二亚基；Q为芳基；用于制备一种药物，以提高联合口服给温血动物的第二种药物的生物利用度。
• [EN] IMIDAZO(2,1-B)(3)BENZAZEPINE DERIVATIVES, COMPOSITIONS AND METHOD OF USE
  申请人：JANSSEN PHARMACEUTICA N.V.

  公开号：WO1992022551A1

  公开（公告）日：1992-12-23

  (EN) The present invention is concerned with novel imidazo[2,1-b][3]benzazepines of formula (I), the pharmaceutically acceptable addition salts and stereochemically isomeric forms thereof, wherein each of the dotted lines independently represents an optional bond; R1 represents hydrogen, halo, C1-4alkyl or C1-4alkyloxy; R2 represents hydrogen, halo, C1-4alkyl or C1-4alkyloxy; R3 represents hydrogen, C1-4alkyl, ethenyl substituted with hydroxycarbonyl or C1-4alkyloxycarbonyl, C1-4alkyl substituted with hydroxycarbonyl or C1-4alkyloxycarbonyl, hydroxyC1-4alkyl, formyl or hydroxycarbonyl; R4 represents hydrogen, C1-4alkyl, hydroxyC1-4alkyl, phenyl or halo; R5 represents hydrogen, C1-4alkyl or halo; L represents hydrogen; C1-6alkyl; C1-6alkyl substituted with one substituent selected from the group consisting of hydroxy, halo, C1-4alkyloxy, hydroxycarbonyl, C1-4alkyloxycarbonyl, C1-4alkyloxycarbonyl-C1-4alkyloxy, hydroxycarbonylC1-4alkyloxy, C1-4alkyloxycarbonylamino, C1-4alkylaminocarbonyl, C1-4alkylaminocarbonylamino, C1-4alkylaminothiocarbonylamino, aryl, aryloxy and arylcarbonyl; C1-6alkyl substituted with both hydroxy and aryloxy; C3-6alkenyl; C3-6alkenyl substituted with aryl; or, L represents a radical of formula -Alk-Y-Het1 (a-1), -Alk-NH-CO-Het2 (a-2) or -Alk-Het3 (a-3); provided that 6,11-dihydro-11-(4-piperidinylidene)-5$i(H)-imidazo[2,1-b][3]benzazepine is excluded, which are useful antiallergic compounds. Compositions comprising said compounds, methods of using and processes for preparing the same.(FR) La présente invention concerne de nouvelles imidazo[2,1-b][3]benzazépines de la formule (I), les sels d'addition pharmaceutiquement acceptables et les formes stéréochimiquement isomerés de celles-ci, dans laquelle chacune des lignes pointillées représente indépendamment une liaison optionnelle; R1 représente hydrogène, halo, C1-4alkyle ou C1-4alkyloxy; R3 représente hydrogène, C1-4alkyle, éthényle substitué avec hydroxycarbonyle ou C1-4alkyloxycarbonyle, C1-4alkyle substitué avec hydroxycarbonyle ou C1-4 alkyloxycarbonyle, hydroxy-C1-4alkyle, formyle ou hydroxycarbonyle; R4 représente hydrogène, C1-4alkyle, hydroxyC1-4alkyle, phényle ou halo; R5 représente hydrogène, C1-4alkyle ou halo; L représente hydrogène; C1-6alkyle; C1-6alkyle substitué avec un substituant choisi dans le groupe comportant hydroxy, halo, C1-4alkyloxy, hydroxycarbonyle, C1-4alkyloxycarbonyle, C1-4alkyloxycarbonyle-C1-4alkyloxy, hydroxycarbonyleC1-4alkyloxycarbonylamino, C1-4alkylaminocarbonyle, C1-4alkylaminocarbonylamino, C1-4alkylaminothiocarbonylamino, aryle, aryloxy et arylcarbonyle; C1-6alkyle substitué avec hydroxy et aryloxy; C3-6alcényle; C3-6alcényle substitué avec aryle; ou bien, L représente un radical de la formule -Alk-Y-Het1 (a-1), -Alk-NH-CO-Het2 (a-2) ou -Alk-Het3 (a-3); à condition que 6,11-dihydro-11-(4-pipéridinylidène)-5-$i(H)-imidazo[2,1-b][3]benzazépine soit exclu; ils sont utilisés comme composés antiallergiques. Compositions contenant lesdits composés, méthodes d'utilisation et procédés pour leur préparation.

  本发明涉及一种新型的Imidazo[2,1-b][3]benzazepines化合物，其化学式为（I），包括其药学上可接受的加合物盐和立体化学异构体，其中每个虚线独立地表示一个可选键；R1代表氢、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基；R2代表氢、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基；R3代表氢、C1-4烷基、烯丙基取代的羟基羧酰基或C1-4烷氧羰基、C1-4烷基取代的羟基羧酰基或C1-4烷氧羰基、羟基C1-4烷基、甲酰基或羟基羧酰基；R4代表氢、C1-4烷基、羟基C1-4烷基、苯基或卤素；R5代表氢、C1-4烷基或卤素；L代表氢；C1-6烷基；C1-6烷基取代一个选自羟基、卤素、C1-4烷氧基、羟基羧酰基、C1-4烷氧羰基、C1-4烷氧羰基-C1-4烷氧基、羟基羧酰基C1-4烷氧基、C1-4烷氧羰基氨基、C1-4烷基氨基羰基、C1-4烷基氨基羰基氨基、C1-4烷基氨基硫代羰基氨基、芳基、芳氧基和芳基羧酰基的取代基；C1-6烷基取代羟基和芳氧基；C3-6烯基；C3-6烯基取代芳基；或L代表公式-Alk-Y-Het1（a-1）、-Alk-NH-CO-Het2（a-2）或-Alk-Het3（a-3）的基团；但不包括6,11-二氢-11-(4-哌啶基亚胺)-5$i(H)-imidazo[2,1-b][3]benzazepine，其作为抗过敏化合物。本发明还涉及包括该化合物的组合物、使用方法以及制备该化合物的方法。