methyl 2-p-tolyl-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulene-8-carboxylate | 274673-50-6

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: methyl 2-p-tolyl-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulene-8-carboxylate
• 英文别名: methyl 3-(4-methylphenyl)-8,9-dihydro-7H-benzo[7]annulene-6-carboxylate
• CAS: 274673-50-6
• 化学式: C₂₀H₂₀O₂
• 分子量: 292.378
• InChiKey: UKNVBLZRRRVWNK-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  444.5±34.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.105±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.1
• 重原子数：
  22
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.25
• 拓扑面积：
  26.3
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  2

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  methyl 2-p-tolyl-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulene-8-carboxylate 在 sodium hydroxide 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 反应 3.0h， 以97%的产率得到2-(4-methylphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulene-8-carboxylic acid
  参考文献：
  名称：

  新型，选择性和双重靶向CCR2和CCR5受体拮抗剂的合成，结合亲和力和结构-活性关系†

  摘要：

  CCR2和CCR5受体在几种炎性，心血管和自身免疫性疾病的发生和发展中起关键作用。因此，两种受体的双重靶向吸引人作为治疗此类复杂，多因素疾病的有前途的策略。在这里，我们报告基于苯并[7]环戊烯和[7]环噻吩基选择性和双重CCR2和CCR5受体拮抗剂的设计，合成和生物学评估。中间体的设计方式是，可以在合成结束时引入多样化。从铅化合物TAK-779（1），季铵部分被不同的不带电部分交换，4-甲基苯基部分被广泛修饰，苯并[7]环戊烯核心被[7]环戊噻吩系统生物等位取代。萘基衍生物9h代表最有前景的双重拮抗剂（K i（CCR2）= 25 nM，IC 50（CCR5）= 17 nM），而6-异丙氧基-3-吡啶基和4-甲氧羰基苯基衍生物9k和9r显示出更多的抗药性。与CCR5受体相比，CCR2的选择性为20倍（K i = 19 nM）。

  DOI：

  10.1039/c4ob02397h
• 作为产物：
  描述：

  4-(4-甲基苯基)苯甲醛 在 5%-palladium/activated carbon 、 氢气 、 sodium methylate 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 为溶剂， -15.0~105.0 ℃ 、150.0 kPa 条件下， 反应 19.0h， 生成 methyl 2-p-tolyl-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulene-8-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  开发用于大规模制备的非肽 CCR5 拮抗剂 TAK-779 的新合成路线

  摘要：

  TAK-779 (1)（一种非肽 CCR5 拮抗剂）的新型大规模制剂已被开发出来。路线选择的重点是工艺研究。以双（2-甲氧基乙氧基）氢化铝钠为原料，选择性还原市售的苯甲腈衍生物 (4)，然后进行 Wittig 反应、氢化和分子内酰化，得到苯并环庚酮 (7)，收率良好。α,β-不饱和羧酸 (8) 的转化导致从 7 到苯甲醇 (9) 并缩短了使用未保护的 4-氨基苯甲醇的步骤数。Me2NH 和四氢-4H-吡喃-4-酮(12) 的还原烷基化顺利地得到叔胺(3)。2 氯化 9 和 3 的偶联成功地产生了氯化铵 (1)。

  DOI：

  10.1021/op000074v

文献信息

• Discovery of Novel, Potent, and Selective Small-Molecule CCR5 Antagonists as Anti-HIV-1 Agents:  Synthesis and Biological Evaluation of Anilide Derivatives with a Quaternary Ammonium Moiety
  作者：Mitsuru Shiraishi、Yoshio Aramaki、Masaki Seto、Hiroshi Imoto、Youichi Nishikawa、Naoyuki Kanzaki、Mika Okamoto、Hidekazu Sawada、Osamu Nishimura、Masanori Baba、Masahiko Fujino

  DOI：10.1021/jm9906264

  日期：2000.5.1

  new small-molecule CCR5 antagonists by high-throughput screening (HTS) of the Takeda chemical library using [(125)I]RANTES and CHO/CCR5 cells led to the discovery of lead compounds (A, B) with a quaternary ammonium or phosphonium moiety, which were synthesized to investigate new MCP-1 receptor antagonists. A series of novel anilide derivatives 1 with a quaternary ammonium moiety were designed, synthesized

  使用[（125）I] RANTES和CHO / CCR5细胞通过武田化学文库的高通量筛选（HTS）搜索新的小分子CCR5拮抗剂，导致发现具有四级键的先导化合物（A，B）铵或phospho部分，它们被合成以研究新的MCP-1受体拮抗剂。设计，合成并测试了一系列具有季铵部分的新型苯胺衍生物1的CCR5拮抗活性。通过优化铅化合物，我们发现N，N-二甲基-N- [4-[[[[（（2-（4-甲基苯基）-6），7-二氢-5H-苯并环庚烯-8-基]羰基]氨基]苄基]四氢邻-2 H-吡喃-4-氯化铵（1r，TAK-779），是一种高效且选择性的非肽CCR5拮抗剂，在结合试验中的IC（50）值为1.4 nM。化合物1r还抑制MAGI-CCR5细胞和PBMC中EC（50）值分别为1.2和3.7 nM的巨噬细胞（M）型HIV-1（Ba-L株）的复制。详细介绍了1r及其相关化合物的合成与构效关系。
• Development of a New Synthetic Route of a Non-Peptide CCR5 Antagonist, TAK-779, for Large-Scale Preparation
  作者：Tomomi Ikemoto、Tatsuya Ito、Hideo Hashimoto、Tadao Kawarasaki、Atsuko Nishiguchi、Hiroyuki Mitsudera、Mitsuhiro Wakimasu、Kiminori Tomimatsu

  DOI：10.1021/op000074v

  日期：2000.11.1

  commercially available benzonitrile derivative (4) as the starting material with sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride followed by the Wittig reaction, hydrogenation, and intramolecular acylation gave benzocycloheptanone (7) in good yield. The conversion of α,β-unsaturated carboxylic acid (8) led from 7 to benzyl alcohol (9) and shortened the number of steps using non-protected 4-aminobenzyl alcohol

  TAK-779 (1)（一种非肽 CCR5 拮抗剂）的新型大规模制剂已被开发出来。路线选择的重点是工艺研究。以双（2-甲氧基乙氧基）氢化铝钠为原料，选择性还原市售的苯甲腈衍生物 (4)，然后进行 Wittig 反应、氢化和分子内酰化，得到苯并环庚酮 (7)，收率良好。α,β-不饱和羧酸 (8) 的转化导致从 7 到苯甲醇 (9) 并缩短了使用未保护的 4-氨基苯甲醇的步骤数。Me2NH 和四氢-4H-吡喃-4-酮(12) 的还原烷基化顺利地得到叔胺(3)。2 氯化 9 和 3 的偶联成功地产生了氯化铵 (1)。
• Synthesis, binding affinity and structure–activity relationships of novel, selective and dual targeting CCR2 and CCR5 receptor antagonists
  作者：Anna Junker、Artur K. Kokornaczyk、Annelien J. M. Zweemer、Bastian Frehland、Dirk Schepmann、Junichiro Yamaguchi、Kenichiro Itami、Andreas Faust、Sven Hermann、Stefan Wagner、Michael Schäfers、Michael Koch、Christina Weiss、Laura H. Heitman、Klaus Kopka、Bernhard Wünsch

  DOI：10.1039/c4ob02397h

  日期：——

  of such complex, multifactorial disorders. Herein we report on the design, synthesis and biological evaluation of benzo[7]annulene- and [7]annulenothiophene-based selective and dual CCR2 and CCR5 receptor antagonists. Intermediates were designed in such a way that diversification could be introduced at the end of the synthesis. Starting from the lead compound TAK-779 (1), the quaternary ammonium moiety

  CCR2和CCR5受体在几种炎性，心血管和自身免疫性疾病的发生和发展中起关键作用。因此，两种受体的双重靶向吸引人作为治疗此类复杂，多因素疾病的有前途的策略。在这里，我们报告基于苯并[7]环戊烯和[7]环噻吩基选择性和双重CCR2和CCR5受体拮抗剂的设计，合成和生物学评估。中间体的设计方式是，可以在合成结束时引入多样化。从铅化合物TAK-779（1），季铵部分被不同的不带电部分交换，4-甲基苯基部分被广泛修饰，苯并[7]环戊烯核心被[7]环戊噻吩系统生物等位取代。萘基衍生物9h代表最有前景的双重拮抗剂（K i（CCR2）= 25 nM，IC 50（CCR5）= 17 nM），而6-异丙氧基-3-吡啶基和4-甲氧羰基苯基衍生物9k和9r显示出更多的抗药性。与CCR5受体相比，CCR2的选择性为20倍（K i = 19 nM）。