2,5-Dioxotetrahydro-1H-pyrrol-1-yl 2,3-dihydroxy-5-nitrobenzoate | 273204-52-7

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: 2,5-Dioxotetrahydro-1H-pyrrol-1-yl 2,3-dihydroxy-5-nitrobenzoate
• 英文别名: 2,5-Pyrrolidinedione, 1-[(2,3-dihydroxy-5-nitrobenzoyl)oxy]-；(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 2,3-dihydroxy-5-nitrobenzoate
• CAS: 273204-52-7
• 化学式: C₁₁H₈N₂O₈
• 分子量: 296.193
• InChiKey: JQBUEZGUMMBZKV-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  556.8±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.81±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.6
• 重原子数：
  21
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.18
• 拓扑面积：
  150
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  8

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2,5-Dioxotetrahydro-1H-pyrrol-1-yl 2,3-dihydroxy-5-nitrobenzoate 在 三乙胺 、 甲胺 作用下， 以 乙醇 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 24.5h， 生成 N-(2-{[(2S,3R,4R,5R)-5-(6-Aminopurin-9-yl)-3,4-dihydrotetrahydrofuran-2-yl]methoxy}ethyl)-2,3-dihydroxy-5-nitrobenzamide
  参考文献：
  名称：

  基于结构的邻苯二酚O-甲基转移酶（COMT）双底物抑制剂的设计，合成和体外评估。

  摘要：

  邻苯二酚O-甲基转移酶（COMT）催化Me基从辅因子S-腺苷甲硫氨酸（SAM）转移至邻苯二酚底物的羟基。通过基于结构的设计开发并合成了潜在的COMT双底物抑制剂。测试了这些化合物对从大鼠肝脏获得的COMT的体外抑制活性，并检查了辅因子和底物的结合位点的抑制动力学。发现设计的分子之一是COMT的双底物抑制剂，IC50 = 2 microM。它对SAM具有竞争性动力学，对儿茶酚结合位点具有非竞争性动力学。建立了有用的结构-活性关系，为将来设计COMT双底物抑制剂提供重要指导。

  DOI：

  10.1002/(sici)1521-3765(20000317)6:6<971::aid-chem971>3.0.co;2-0
• 作为产物：
  描述：

  3-甲氧基水杨酸 在 硫酸 、 氢溴酸 、 硝酸 、 N,N'-二环己基碳二亚胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 7.0h， 生成 2,5-Dioxotetrahydro-1H-pyrrol-1-yl 2,3-dihydroxy-5-nitrobenzoate
  参考文献：
  名称：

  基于结构的邻苯二酚O-甲基转移酶（COMT）双底物抑制剂的设计，合成和体外评估。

  摘要：

  邻苯二酚O-甲基转移酶（COMT）催化Me基从辅因子S-腺苷甲硫氨酸（SAM）转移至邻苯二酚底物的羟基。通过基于结构的设计开发并合成了潜在的COMT双底物抑制剂。测试了这些化合物对从大鼠肝脏获得的COMT的体外抑制活性，并检查了辅因子和底物的结合位点的抑制动力学。发现设计的分子之一是COMT的双底物抑制剂，IC50 = 2 microM。它对SAM具有竞争性动力学，对儿茶酚结合位点具有非竞争性动力学。建立了有用的结构-活性关系，为将来设计COMT双底物抑制剂提供重要指导。

  DOI：

  10.1002/(sici)1521-3765(20000317)6:6<971::aid-chem971>3.0.co;2-0

文献信息

• Bisubstrate Inhibitors for the Enzyme Catechol O-Methyltransferase (COMT): Dramatic Effects of Ribose Modifications on Binding Affinity and Binding Mode
  作者：Christian Lerner、Romain Siegrist、Eliane Schweizer、François Diederich、Volker Gramlich、Roland Jakob-Roetne、Gerhard Zürcher、Edilio Borroni

  DOI：10.1002/hlca.200390093

  日期：2003.4

  Inhibition of the enzyme catechol O-methyltransferase (COMT) is of significant interest in the therapy of Parkinson's disease. Described herein are structural analogs of the potent bisubstrate inhibitor (−)-1 (IC50=9 nM; Table 1) for COMT, with target modifications of the central ribose moiety. Their synthesis involves, as key intermediates, adenosine derivatives, which are transformed to the potential

  抑制儿茶酚O-甲基转移酶（COMT）在帕金森氏病的治疗中具有重大意义。本文描述了用于COMT的强效双底物抑制剂（-）- 1（IC 50 = 9 nM;表1）的结构类似物，具有中心核糖部分的目标修饰。其合成包括，关键中间体，腺苷衍生物，其由六个步骤：（a类似序列转化到电势双底物抑制剂方案1 - 4）。将化合物进行酶促测定以测定其体外通过动力学测量分析了对COMT的抑制活性，以及​​对辅因子S-腺苷甲硫氨酸（SAM）的结合侧的抑制机理（图3）。结合亲和力和结合模式都对核糖部分的修饰极其敏感（表1）。从（-）- 1变为（-）- 2（IC 50 = 28μM）后2'-OH基团的去除导致结合亲和力下降超过三个数量级。同时，相对于SAM结合位点保持竞争抑制动力学，从而支持双底物结合模式。与（−）- 2不同，双脱氧核糖抑制剂（-）- 3（IC 50 = 3μM）表现出混合，而环戊烷衍生物（+）- 4（IC
• X-ray Crystal Structure of a Bisubstrate Inhibitor Bound to the Enzyme Catechol-O-methyltransferase: A Dramatic Effect of Inhibitor Preorganization on Binding Affinity We thank F. Hoffmann–La Roche for generous support of this work. We are grateful to P. Malherbe for the cloning of COMT, P. Caspers for the expression of COMT, A. Cesura for enzyme purification, B. Wipf for fermentation, and H. W. Lahm for sequencing.
  作者：Christian Lerner、Armin Ruf、Volker Gramlich、Birgit Masjost、Gerhard Zürcher、Roland Jakob-Roetne、Edilio Borroni、François Diederich

  DOI：10.1002/1521-3773(20011105)40:21<4040::aid-anie4040>3.0.co;2-c

  日期：2001.11.5

  With an IC50 value of 9 nM, 1 is the most potent known disubstrate inhibitor for catechol-O-methyltransferase (COMT). Inhibition of COMT is of significant interest in the therapy of Parkinsonapos;s disease since it ensures that a larger percentage of orally administered L-dopa reaches-in the form of dopamine-its target in the brain. The X-ray crystal structure of a complex formed by COMT and 1 has been solved at 2.6-Å resolution.
• Molecular Recognition at the Active Site of Catechol‐ <i>O</i> ‐methyltransferase (COMT): Adenine Replacements in Bisubstrate Inhibitors
  作者：Manuel Ellermann、Ralph Paulini、Roland Jakob‐Roetne、Christian Lerner、Edilio Borroni、Doris Roth、Andreas Ehler、W. Bernd Schweizer、Daniel Schlatter、Markus G. Rudolph、François Diederich

  DOI：10.1002/chem.201003648

  日期：2011.5.27

  inhibitors in ternary complexes with COMT and Mg2+ confirm our predicted binding mode of the adenine replacements. The cocrystal structure of an inhibitor bearing no nucleobase can be regarded as an intermediate along the reaction coordinate of bisubstrate inhibitor binding to COMT. Our studies show that solvation varies with the type of adenine replacement, whereas among the adenine derivatives, the nitrogen

  L- Dopa是帕金森氏病的标准治疗药物，可被儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）灭活。COMT催化活化的甲基从S腺苷甲硫氨酸（SAM）转移到其邻苯二酚底物，例如L-多巴，存在镁离子。对COMT SAM结合位点的分子识别特性仅进行了稀疏的研究。在这里，我们通过双底物抑制剂的腺嘌呤部分的结构改变来探索该位点。由于该核碱基在生物系统中的丰富性和重要性，对腺嘌呤的分子识别特别受关注。新型的腺嘌呤替代双底物抑制剂是通过基于结构的设计开发的，并使用了由Vorbrüggen及其同事引入的核苷化方案进行合成。用放射化学测定法测量腺嘌呤部分与COMT的关键相互作用。几种双底物抑制剂，最著名的是腺嘌呤替代品硫代吡啶，嘌呤，N对于低至6 n M的COMT ，甲基腺嘌呤和6甲基嘌呤显示出纳摩尔的IC 50值（中位抑制浓度）。与COMT和Mg 2+形成三元复合物的双底物抑制剂的一系列六个共晶体结构证实了我们预测的腺
• Structure-Based Design, Synthesis, and in vitro Evaluation of Bisubstrate Inhibitors for CatecholO-Methyltransferase (COMT)
  作者：Birgit Masjost、Patrick Ballmer、Edilio Borroni、Gerhard Zürcher、Fritz K. Winkler、Roland Jakob-Roetne、François Diederich

  DOI：10.1002/(sici)1521-3765(20000317)6:6<971::aid-chem971>3.0.co;2-0

  日期：2000.3.17

  The enzyme catechol O-methyltransferase (COMT) catalyzes the Me group transfer from the cofactor S-adenosylmethionine (SAM) to the hydroxy group of catechol substrates. Potential bisubstrate inhibitors of COMT were developed by structure-based design and synthesized. The compounds were tested for in vitro inhibitory activity against COMT obtained from rat liver, and the inhibition kinetics were examined

  邻苯二酚O-甲基转移酶（COMT）催化Me基从辅因子S-腺苷甲硫氨酸（SAM）转移至邻苯二酚底物的羟基。通过基于结构的设计开发并合成了潜在的COMT双底物抑制剂。测试了这些化合物对从大鼠肝脏获得的COMT的体外抑制活性，并检查了辅因子和底物的结合位点的抑制动力学。发现设计的分子之一是COMT的双底物抑制剂，IC50 = 2 microM。它对SAM具有竞争性动力学，对儿茶酚结合位点具有非竞争性动力学。建立了有用的结构-活性关系，为将来设计COMT双底物抑制剂提供重要指导。