N-benzylcarbamoyl-3,3-diethyl-4-phenoxyazetidin-2-one | 147056-06-2

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 内酰胺类
• 英文名称: N-benzylcarbamoyl-3,3-diethyl-4-phenoxyazetidin-2-one
• 英文别名: N-benzyl-3,3-diethyl-2-oxo-4-phenoxyazetidine-1-carboxamide
• CAS: 147056-06-2
• 化学式: C₂₁H₂₄N₂O₃
• 分子量: 352.433
• InChiKey: GKHRBNQBNKXBSR-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.6
• 重原子数：
  26
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.33
• 拓扑面积：
  58.6
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  3

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  2-吖丁啶酮,4-(乙酰氧基)-3,3-二乙基- 在 4-二甲氨基吡啶 、 sodium hydroxide 、 三乙胺 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 22.33h， 生成 N-benzylcarbamoyl-3,3-diethyl-4-phenoxyazetidin-2-one
  参考文献：
  名称：

  人白细胞弹性蛋白酶的口服活性β-内酰胺抑制剂。2.C-4取代的作用。

  摘要：

  探索了改变3,3-二乙基-1-[（（苄氨基）羰基] -2-氮杂环丁酮的C-4取代基对HLE的抑制作用以及在HLE诱导的仓鼠肺损伤模型中的作用。在最有效的化合物中，k（obs）/ [I] = 6900 M-1 s-1的化合物在该位置的取代物似乎不与HLE强烈相互作用。但是，该位置的取代基对体内活性具有显着影响。用C-4芳基羧酸醚（在30 mg / kg po时抑制60-85％）实现了肺出血试验中最大的口服活性。基于这些化合物所建立的抑制机理，C-4取代基将被释放，因此，这些C-4取代基的药理学潜力受到极大关注。幸好，在C-4处含有4-羟基苯甲酸和4-羟基苯基乙酸醚的化合物是活性最高的类似物。这些酚酸也被发现是健康人的尿中代谢产物。尽管该酶活性相对适中，但在该模型中C-4处的其他杂芳基也具有口服活性。

  DOI：

  10.1021/jm00058a015

文献信息

• The efficiency of C-4 substituents in activating the β-lactam scaffold towards serine proteases and hydroxide ion
  作者：Jalmira Mulchande、Luísa Martins、Rui Moreira、Margarida Archer、Tania F. Oliveira、Jim Iley

  DOI：10.1039/b706622h

  日期：——

  that second-order rate constants for the alkaline hydrolysis and elastase inactivation by N-carbamoyl monobactams are independent of the pKa of the leaving group at C-4. Indeed, the effect exerted by these substituents is purely inductive: electron-withdrawing substituents at C-4 of N-carbamoyl-3,3-diethylmonobactams increase the rate of alkaline hydrolysis and elastase inactivation, with Hammett pI

  通常认为在单bactams C-4处有一个离去基团是这些酰化剂基于机制抑制人白细胞弹性蛋白酶的必要条件。我们报告说，N-氨基甲酰基单bactams的碱性水解和弹性蛋白酶失活的二级速率常数与C-4上离去基团的pKa无关。实际上，这些取代基发挥的作用纯粹是感应性的：N-氨基甲酰基-3,3-二乙基单bactams C-4处的吸电子取代基可提高碱性水解和弹性蛋白酶的失活速率，哈米特pI值分别为3.4和2.5。 ，表明在过渡态中产生负电荷。当与化学过程相比时，这些pI值之间的大小差异与酶促反应的较早过渡状态一致。这些结果表明，弹性蛋白酶失活的限速步骤是四面体中间体的形成，并且β-内酰胺开环与离去基团离开C-4不协调。即使不存在与主要识别位点相互作用所需的C-3乙基，单bactamulfones仍然是有效的弹性蛋白酶抑制剂。对于一种这样的化合物，已经通过X射线晶体学检查了涉及猪胰弹性蛋白酶的1：1酶抑