瑞博司可里布 | 1211441-98-3

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 细胞周期(Cell Cycle)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪烷类
• 中文名称: 瑞博司可里布
• 中文别名: 瑞柏司可里布
• 英文名称: ribociclib
• 英文别名: LEE011；7-cyclopentyl-N,N-dimethyl-2-((5-(piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide；7-cyclopentyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylic acid dimethylamide；kisqali；7-cyclopentyl-N,N-dimethyl-2-{[5-(1-piperazinyl)-2-pyridinyl]amino}-7H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidine-6-carboxamide；rebociclib；7-cyclopentyl-N,N-dimethyl-2-[(5-piperazin-1-ylpyridin-2-yl)amino]pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide
• CAS: 1211441-98-3
• 化学式: C₂₃H₃₀N₈O
• 分子量: 434.544
• InChiKey: RHXHGRAEPCAFML-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  730.8±70.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.39±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  溶于DMSO（高达10mg/ml）
• LogP：
  -0.8-2.3 at 20℃ and pH4-11

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.2
• 重原子数：
  32
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.48
• 拓扑面积：
  91.2
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  7

ADMET

毒理性

• 肝毒性

在大规模临床试验中，不良事件很常见，导致45%的患者减少剂量，7%的患者停止治疗。在预注册的临床试验中，与安慰剂组相比，接受利柏西利的患者中有46%出现ALT升高，而对照组为36%，且高于正常上限5倍以上的升高在利柏西利组为10%，对照组为1%。在一项研究中，1%的受试者出现了明显的黄疸型肝损伤，但所有人都恢复了。肝损伤出现在3到5个周期后，表现为无症状的血清ALT升高，随后出现症状和黄疸。尽管肝脏组织学有时显示类似自身免疫性肝炎的特征，但没有出现免疫过敏或自身免疫的特征。恢复缓慢（3到5个月），但最终是完全的。重新开始利柏西利治疗会导致更快且更严重的复发。因此，利柏西利的使用经验有限，但它似乎能够引起显著的肝损伤。

In the large clinical trials, adverse events were common and led to dose reductions in 45% of patients and discontinuation in 7%. In preregistration clinical trials, ALT elevations occurred in 46% of ribociclib vs 36% of control subjects and elevations above 5 times the ULN in 10% vs 1%. In one study, 1% of recipients developed clinically apparent liver injury with jaundice, but all recovered. The liver injury arose after 3 to 5 cycles and presented with asymptomatic elevations in serum ALT followed by symptoms and jaundice. Immunoallergic and autoimmune features were not present, although liver histology sometimes showed autoimmune hepatitis-like features. Recovery was slow (3 to 5 months), but ultimately complete. Restarting ribociclib resulted in more rapid and severe recurrence. Thus, experience with ribociclib is limited, but it appears to be capable of causing significant liver injury.

来源:LiverTox

吸收、分配和排泄

• 吸收

瑞波西利口服生物利用度高，是一种对CDK4/6激酶具有高度选择性的抑制剂，其抑制IC50浓度在低纳摩尔范围内。口服给药后，瑞波西利迅速吸收，中位Tmax在1到5小时之间。由于累积作用，从第1周期第1天到第1周期第18/21天，血浆浓度大约增加了2到3倍，根据重复每日给药后的谷浓度，大约在第8天达到稳态。剂量比例分析表明，瑞波西利的暴露量随剂量增加而增加，在50-1,200 mg/日的剂量范围内，Cmax和药时曲线下面积（AUC）的增加略大于剂量比例。

Ribociclib is orally bioavailable, highly selective inhibitor of CDK4/6 kinases with inhibitory IC50 concentrations in the low nanomolar range. Following oral dosing, ribociclib was rapidly absorbed with median Tmax ranging from 1 to 5 hours. Plasma concentrations increased approximately 2- to 3-fold from Cycle 1 Day 1 to Cycle 1 Day 18/21 due to accumulation, with steady state reached by approximately Day 8 on the basis of trough concentrations after repeated daily dosing. Dose-proportionality analyses demonstrated that exposure to ribociclib increased with dose, with both Cmax and area under the curve (AUC) increasing slightly more than proportional to dose, over the dose range 50–1,200 mg/day

来源:DrugBank

安全信息

• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302
• 储存条件：
  室温且干燥环境中保存。

制备方法与用途

性质

LEE011（Ribociclib）以其酒石酸盐形式使用。它是一种略具吸湿性的黄色至棕色结晶性粉末，可溶于水性酸。

作用机制

细胞周期蛋白依赖性激酶（CDKs）4和6是已显示可在正常细胞和癌细胞中促进细胞分裂和增殖的酶。许多癌细胞显示出异常现象，增加了CDK的活性，导致某些肿瘤抑制基因失活。与其他药物（如ALK或MEK抑制剂）联合使用时，ribociclib已显示出协同作用，从而改善了反应。同样，这可能是信号通路之间“串扰”的结果。简单地阻断癌症肿瘤发生中的一条途径有时可导致“肿瘤补偿”，其中肿瘤通过利用其他途径存活来补偿被阻断的信号传导途径。通过同时阻断几种途径，认为肿瘤的补偿能力较差，并且通常观察到更大的抗肿瘤应答。已显示与其他药物联合使用核糖体可减少对这些药物的耐药性。换句话说，通过在治疗方案中添加核糖体可减轻癌症的耐药性发展。

应用

LEE011（瑞博西利）是一种细胞周期蛋白D1/CDK4和CDK6的抑制剂，用于治疗某些类型的乳腺癌。它也正在研究作为治疗其他耐药性癌症的方法。

副作用

在常见的副作用研究中，LEE011导致了血细胞计数降低，特别是中性粒细胞减少（75％的患者相比，在安慰剂组为5％），贫血（18％比5％）。胃肠道疾病也很常见，例如恶心（52％比29％）和腹泻（35％比22％），脱发（33％比16％）。该药物还增加了QT时间和肝脏酶（丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶）。

生物活性

Ribociclib (LEE011) 是一种具有口服活性的、高度特异性的CDK4和CDK6抑制剂，对应的IC50值分别为10 nM和39 nM。Phase 3。

Target	Value
CDK4	10 nM
CDK6	39 nM

体外研究

LEE011是一种CDK4/CDK6的双重抑制剂，能够显著抑制17种神经细胞瘤中的12种的生长，平均IC50值是307 nM。对神经细胞瘤的抑制主要是通过抑制细胞的生长，并受到G1细胞周期阻滞和细胞衰老的调控。

体内研究

LEE011 (200 mg/kg 每日，口服) 在小鼠中引起BE2C 或者 1643 细胞显著的生长延迟，没有体重减轻或其他毒性症状。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  瑞博司可里布 在 盐酸 作用下， 以 水 、 丙酮 为溶剂， 反应 3.67h， 以95.5%的产率得到7-环戊基-N,N-二甲基-2-[[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺盐酸盐
  参考文献：
  名称：

  [EN] RIBOCICLIB SALTS AND SOLID STATE FORMS THEREOF
  [FR] SELS DE RIBOCICLIB ET FORMES À L'ÉTAT SOLIDE DE CEUX-CI

  摘要：

  本公开涉及Ribociclib固态形式、Ribociclib盐包括Ribociclib琥酸盐及其固态形式，以及其制备过程和药物组成物。

  公开号：

  WO2019040567A1
• 作为产物：
  描述：

  N,N‐dimethyl‐7‐cyclopentyl‐2‐{[5‐(4‐benzylpiperazin‐1‐yl)pyridin‐2‐yl]amino}‐7H‐pyrrolo[2,3‐d]pyrimidine‐6‐carboxamide 在 5%-palladium/activated carbon 、 氢气 作用下， 以 乙醇 为溶剂， 40.0~45.0 ℃ 、300.01 kPa 条件下， 反应 4.0h， 以93.7%的产率得到瑞博司可里布
  参考文献：
  名称：

  一种瑞博西尼的工业化制备方法

  摘要：

  本发明涉及一种瑞博西尼的工业化制备方法。该方法包括：N,N‑二甲基‑2,2‑二卤代‑4‑氰基正丁酰胺(Ⅱ)和甲叉化试剂(Ⅲ)缩合反应，制备式Ⅳ化合物；然后使式Ⅳ化合物和式Ⅴ化合物缩合得到式Ⅵ化合物；化合物Ⅵ和卤代环戊烷经过N‑取代反应得到N,N‑二甲基‑7‑环戊基‑2‑{5‑[(4‑PG取代基哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑基]}氨基‑7H‑吡咯[2,3‑d]并嘧啶‑6‑甲酰胺(Ⅷ)，化合物Ⅷ经脱PG取代基得到瑞博西尼。本发明方法原料价廉易得，工艺流程简便，操作安全，成本低。

  公开号：

  CN109928975B

文献信息

• Novel cyclin-dependent kinase 9 (CDK9) inhibitor with suppression of cancer stemness activity against non-small-cell lung cancer
  作者：Xin Wang、Chenhua Yu、Cheng Wang、Yakun Ma、Tianqi Wang、Yao Li、Zhi Huang、Manqian Zhou、Peiqing Sun、Jianyu Zheng、Shengyong Yang、Yan Fan、Rong Xiang

  DOI：10.1016/j.ejmech.2019.07.038

  日期：2019.11

  highly potent, selective CDK9 inhibitors with cancer stem cells (CSCs) inhibition activity were designed and synthesized for non-small-cell lung cancer (NSCLC) therapy. Structure-activity relationship analysis based on enzymatic and cellular activities led to the discovery of a promising inhibitor 21e. 21e potently inhibited CDK9 with IC50 value of 11 nM and suppressed the stemness properties of NSCLC

  设计并合成了一系列具有癌症干细胞（CSCs）抑制活性的新型，高效，选择性CDK9抑制剂，用于非小细胞肺癌（NSCLC）治疗。基于酶和细胞活性的结构-活性关系分析导致发现有前途的抑制剂21e。21e有效抑制CDK9，IC50值为11 nM，并有效抑制NSCLC的干性。它可以降低NSCLC细胞的干细胞表型，包括肿瘤球的形成，侧群和干细胞标志物的丰度。21e显示了对CDK家族激酶的良好选择性，以及针对381个激酶的激酶谱分析。此外，21e抑制了NSCLC中的细胞增殖，集落形成和细胞周期进程并诱导了细胞凋亡。在H1299异种移植小鼠模型中，每天一次剂量为20 mg / kg的化合物21e可以显着抑制肿瘤的生长，而没有明显的毒性。作用机制的研究表明21e在体外和体内均有效抑制CDK9信号传导途径和干性。总体而言，21e作为具有CSCs抑制特性的新型CDK9抑制剂可能是治疗NSCLC的有前途的药物。
• [EN] PYRROLOPYRIMIDINE COMPOUNDS AS CDK INHIBITORS<br/>[FR] COMPOSÉS DE PYRROLOPYRIMIDINE ET LEURS UTILISATIONS
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2010020675A1

  公开（公告）日：2010-02-25

  The disclosed compounds relate to treatments and therapies for protein kinase-associated disorders. There is also a need for compounds useful in the treatment or prevention or amelioration of one or more symptoms of cancer, transplant rejections, and autoimmune diseases. Furthermore, there is a need for methods for modulating the activity of protein kinases, such as CDK1, CDK2, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 and CDK9, using the compounds provided herein.

  所披露的化合物涉及治疗与蛋白激酶相关的疾病。此外，还需要用于治疗、预防或改善癌症、移植排斥和自身免疫疾病的一个或多个症状的化合物。更进一步，还需要使用本处提供的化合物来调节蛋白激酶活性的方法，如CDK1、CDK2、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8和CDK9。
• 一种抗肿瘤药物瑞博西尼的合成方法
  申请人：东华大学

  公开号：CN110407841A

  公开（公告）日：2019-11-05

  本发明涉及一种抗肿瘤药物瑞博西尼的合成方法。该方法主要包括：将4‑(6‑氨基‑3‑吡啶基)‑1‑哌嗪基甲酸叔丁酯和2‑氯‑7‑环戊基‑N,N‑二甲基‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑6‑甲酰胺在催化剂作用下反应，萃取，蒸去溶剂，重结晶，将得到的4‑[6‑[[7‑环戊基‑6‑[(二甲基)羰基]‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑2‑基]‑3‑吡啶基]‑1‑哌嗪基甲酸叔丁酯在盐酸溶液中搅拌反应，制得瑞博西尼。该制备方法操作简单，收率高，反应路线短，三废少，易于工业化生产。
• LOCKED NUCLEIC ACID CYCLIC DINUCLEOTIDE COMPOUNDS AND USES THEREOF
  申请人：ADURO BIOTECH, INC.

  公开号：US20190185511A1

  公开（公告）日：2019-06-20

  The present invention provides highly active locked nucleic acid cyclic-dinucleotide (LNA-CDN) immune stimulators that activate DCs via the cytoplasmic receptor known as STING (Stimulator of Interferon Genes). In particular, the LNA-CDNs of the present invention are provided in the form of a composition comprising one or more cyclic dinucleotides that induce human STING-dependent type I interferon production, wherein the cyclic dinucleotides present in the composition have at least one 2′, 4′ locked nucleic acids within the cyclic dinucleotide.

  本发明提供了高活性的锁定核酸环二核苷酸（LNA-CDN）免疫刺激剂，通过细胞质受体STING（干扰素基因刺激剂）激活DCs。具体而言，本发明的LNA-CDNs以一种组合物的形式提供，该组合物包括一种或多种诱导人类STING依赖型I型干扰素产生的环二核苷酸，其中组合物中的环二核苷酸至少有一个2′, 4′锁定核酸。
• Bis 2′-5′-RR-(3′F-A)(3′F-A) cyclic dinucleotide compound and uses thereof
  申请人：ADURO BIOTECH, INC.

  公开号：US10975114B2

  公开（公告）日：2021-04-13

  The present invention provides the cyclic dinucleotide compound 2′2′-RR-(3′F-A)(3′F-A) as a highly active immune stimulator that activates DCs via the cytoplasmic receptor known as STING (Stimulator of Interferon Genes), and compositions and uses thereof.

  本发明提供了环二核苷酸化合物2′2′-RR-(3′F-A)(3′F-A)，作为一种高活性的免疫刺激剂，通过细胞质受体STING（干扰素基因刺激剂）激活DCs，以及其组合物和用途。