7-cyclopentyl-2-(5-(4-(4-(2-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-4-ylamino)acetamido)butyl)piperazin-1-yl)pyridin-2-ylamino)-N,N-dimethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪烷类
• 英文名称: 7-cyclopentyl-2-(5-(4-(4-(2-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-4-ylamino)acetamido)butyl)piperazin-1-yl)pyridin-2-ylamino)-N,N-dimethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide
• 英文别名: 7-cyclopentyl-2-(5-(4-(4-(2-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-4-ylamino)acetamido)butyl)piperazin-1-yl)pyridin-2-ylamino)-N,N-dimethyl-7H-pyrroio[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide；7-cyclopentyl-2-[[5-[4-[4-[[2-[[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindol-4-yl]amino]acetyl]amino]butyl]piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-N,N-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide
• 化学式: C₄₂H₅₀N₁₂O₆
• 分子量: 818.936
• InChiKey: INYCIZGIGUZUIJ-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.1
• 重原子数：
  60
• 可旋转键数：
  14
• 环数：
  8.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.45
• 拓扑面积：
  207
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  13

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  瑞博司可里布 在 N,N-二异丙基乙胺 、 三氟乙酸 、 N-[(dimethylamino)-3-oxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl-methylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate 作用下， 以 二氯甲烷 、 二甲基亚砜 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 25.0h， 生成 7-cyclopentyl-2-(5-(4-(4-(2-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-4-ylamino)acetamido)butyl)piperazin-1-yl)pyridin-2-ylamino)-N,N-dimethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  细胞周期蛋白依赖性激酶 4 和 6 的双重选择性降解剂的开发。

  摘要：

  细胞周期蛋白依赖性激酶 4 和 6 (CDK4/6) 是细胞周期的关键调节因子，FDA 批准了 CDK4/6 抑制剂用于治疗转移性乳腺癌患者。然而，由于其 ATP 结合位点的保护，选择剂的开发仍然难以实现。在这里，我们报告了基于酰亚胺的降解剂分子，能够降解 CDK4/6，或选择性降解 CDK4 或 CDK6。我们还能够调整这些分子针对 Ikaros (IKZF1) 和 Aiolos (IKZF3) 的活性，它们是基于酰亚胺的降解剂的既定目标。我们发现，在套细胞淋巴瘤细胞系中，与 CDK4/6 抑制、CDK4/6 降解或 IKZF1/3 降解相比，IKZF1/3 降解与双重 CDK4/6 降解相结合产生增强的抗增殖作用。总之，我们在此报告了第一个能够诱导 CDK4 和 CDK6 选择性降解的化合物，作为药理学剖析其独特生物学功能的工具。

  DOI：

  10.1002/anie.201901336

文献信息

• [EN] DEGRADATION OF CYCLIN-DEPENDENT KINASE 4/6 (CDK4/6) BY CONJUGATION OF CDK4/6 INHIBITORS WITH E3 LIGASE LIGAND AND METHODS OF USE<br/>[FR] DÉGRADATION DE LA KINASE 4/6 CYCLINE-DÉPENDANTE (CDK4/6) PAR CONJUGAISON D'INHIBITEURS DE CDK4/6 AVEC UN LIGAND DE TYPE LIGASE E3 ET LEURS PROCÉDÉS D'UTILISATION
  申请人：DANA FARBER CANCER INST INC

  公开号：WO2017185031A1

  公开（公告）日：2017-10-26

  The present application provides bifunctional compounds of Formula (I), or Targeting Ligand, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, prodrug, stereoisomer, or tautomer thereof, which act as protein degradation inducing moieties for cyclin-dependent kinase 4 (CDK4) and/or cyclin-dependent kinase 6 (CDK6). The present application also relates to methods for the targeted degradation of CDK4 and/or CDK6 through the use of the bifunctional compounds that link a ubiquitin ligase-binding moiety to a ligand that is capable of binding to CDK4 and/or CDK6 which can be utilized in the treatment of disorders modulated by CDK4 and/or CDK6.

  本申请提供了式（I）的双功能化合物，或者靶向配体，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，这些化合物作为蛋白质降解诱导基团，用于细胞周期依赖性激酶4（CDK4）和/或细胞周期依赖性激酶6（CDK6）。本申请还涉及通过使用将泛素连接酶结合基团与能够结合到CDK4和/或CDK6的配体相连接的双功能化合物来实现CDK4和/或CDK6的靶向降解的方法，该方法可用于治疗由CDK4和/或CDK6调节的疾病。
• [EN] DEGRADATION OF CYCLIN-DEPENDENT KINASE 4/6 (CDK4/6) BY CONJUGATION OF CDK4/6 INHIBITORS WITH E3 LIGASE LIGAND AND METHODS OF USE<br/>[FR] DÉGRADATION DE LA KINASE 4/6 DÉPENDANTE DE LA CYCLINE (CDK4/6) PAR CONJUGAISON D'INHIBITEURS DE CDK4/6 AVEC UN LIGAND DE TYPE LIGASE E3 ET PROCÉDÉS D'UTILISATION
  申请人：DANA FARBER CANCER INST INC

  公开号：WO2020023480A1

  公开（公告）日：2020-01-30

  The present application provides bifunctional compounds, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, prodrug, stereoisomer, or tautomer thereof, which act as protein degradation inducing moieties for cyclin-dependent kinase 4 (CDK4) and/or cyclin-dependent kinase 6 (CDK6). The present application also relates to methods for the targeted degradation of CDK4 and/or CDK6 through the use of the bifunctional compounds that link a ubiquitin ligase-binding moiety to a ligand that is capable of binding to CDK4 and/or

  本申请提供了具有双功能化合物的药物可接受盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，这些化合物作为蛋白质降解诱导基团，用于细胞周期依赖性激酶4（CDK4）和/或细胞周期依赖性激酶6（CDK6）。本申请还涉及通过使用将泛素连接酶结合基团与能够结合到CDK4和/或CDK6的配体连接的双功能化合物来实现对CDK4和/或CDK6的靶向降解的方法。
• Degradation of cyclin-dependent kinase 4/6 (CDK4/6) by conjugation of CDK4/6 inhibitors with E3 ligase ligand and methods of use
  申请人：Dana-Farber Cancer Institute, Inc.

  公开号：US10865204B2

  公开（公告）日：2020-12-15

  The present application provides bifunctional compounds of Formula (I): or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, prodrug, stereoisomer, or tautomer thereof, which act as protein degradation inducing moieties for cyclin-dependent kinase 4 (CDK4) and/or cyclin-dependent kinase 6 (CDK6). The present application also relates to methods for the targeted degradation of CDK4 and/or CDK6 through the use of the bifunctional compounds that link a ubiquitin ligase-binding moiety to a ligand that is capable of binding to CDK4 and/or CDK6 which can be utilized in the treatment of disorders modulated by CDK4 and/or CDK6.

  本申请提供了式 (I) 的双官能化合物： 或其药学上可接受的盐、水合物、溶媒、原药、立体异构体或同系物，它们可作为细胞周期蛋白依赖性激酶 4 (CDK4) 和/或细胞周期蛋白依赖性激酶 6 (CDK6) 的蛋白质降解诱导分子。本申请还涉及通过使用双功能化合物靶向降解 CDK4 和/或 CDK6 的方法，该双功能化合物将泛素连接酶结合分子与能够与 CDK4 和/或 CDK6 结合的配体连接起来，可用于治疗受 CDK4 和/或 CDK6 调节的疾病。
• DEGRADATION OF CYCLIN-DEPENDENT KINASE 4/6 (CDK4/6) BY CONJUGATION OF CDK4/6 INHIBITORS WITH E3 LIGASE LIGAND AND METHODS OF USE
  申请人：Dana-Farber Cancer Institute, Inc.

  公开号：EP3827000A1

  公开（公告）日：2021-06-02