瓦他拉尼碱 | 212141-54-3

• 物质功能分类: 原料药 - 抗肿瘤药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二氮杂萘
• 中文名称: 瓦他拉尼碱
• 中文别名: 伐他拉尼；N-(4-氯苯基)-4-(吡啶-4-基甲基)二氮杂萘-1-胺
• 英文名称: vatalanib
• 英文别名: PTK 787；1-(4-chloro-anilino)-4-(pyridin-4-yl-methyl)-phthalazine；N-(4-chlorophenyl)-4-(pyridin-4-ylmethyl)phthalazin-1-amine
• CAS: 212141-54-3
• 化学式: C₂₀H₁₅ClN₄
• 分子量: 346.819
• InChiKey: YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  209-212°
• 沸点：
  587.8±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.330±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO 中≥16.85 mg/mL； ≥3.0125 mg/mL，乙醇溶液，温和加热和超声波；温和加热和超声波下，水中≥32.53 mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.5
• 重原子数：
  25
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.05
• 拓扑面积：
  50.7
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

ADMET

代谢

主要通过氧化代谢。两种药理学上不活跃的代谢物CGP 84368/ZK 260120和NVP AAW378/ZK 261557，其全身暴露量与瓦他拉尼相当，主要贡献于总全身暴露量。

Mainly through oxidative metabolism. Two pharmacologically inactive metabolites, CGP 84368/ZK 260120 and NVP AAW378/ZK 261557, having systemic exposure comparable to that of vatalanib, contributed mainly to the total systemic exposure.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

快速吸收发生

Rapid onset of absorption

来源:DrugBank

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P280,P301+P312,P302+P352,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

概述

酪氨酸激酶抑制剂瓦他拉尼（vatalanib，PTK-787，ZK-222584）可有效地抑制血管内皮生长因子受体(VEGFR)家族成员、血小板衍生生长因子受体1β(PDGFRβ)及c-Kit受体激酶，并且口服生物利用度良好。早在35年前，Folkman就提出，血管生成对肿瘤生长和转移具有重要作用。已获准上市的转移性结肠直肠癌治疗药物贝伐单抗便是一种血管生成抑制剂。与之相比，瓦他拉尼有许多优点：它对更多的受体酪氨酸激酶有抑制作用，并且口服有效、方便患者长期服用；分子质量较小，故比贝伐单抗更易穿透肿瘤细胞和血-脑脊液屏障；此外，抗体可能引起难以预测的不良免疫反应而导致毒性，但瓦他拉尼不存在这一问题。

药代动力学

体内药动学研究表明，未标记瓦他拉尼（瓦他拉尼碱）口服吸收迅速（t=1-2小时），但高脂食物会减慢其吸收，使时间延长至4小时；单剂量给药的绝对生物利用度为58％，稳态表观分布容积为3.3L/kg，稳态时半衰期为5-6小时，蛋白结合率为98.8％。瓦他拉尼主要通过细胞色素P450CYP3A4代谢，仅一小部分通过CYP2D6和CYP1A2代谢，其体内主要代谢产物为吡啶Ⅳ-氧化物（CGP-84368/zK-260120）和4-甲基一甲醇吡啶Ⅳ-氧化物（NVP-AAW-378/ZK-261557）。原药及其代谢物在体内能被很快排泄，主要是通过胆汁和粪便途径。给药后22天内，在尿中的平均累积排泄量为23％（13%-29%），粪便中为60％（42%-74%）。

生物活性

Vatalanib（PTK-787; ZK-222584; CGP-79787）是VEGFR2/KDR的抑制剂，其IC50值为37nM。

靶点

| VEGFR2 | 37 nM (IC50) |

体外研究

瓦他拉尼还抑制Flk、c-Kit和PDGFRβ，IC50分别为270 nM、730 nM和580 nM。在HUVECs中，通过抑制由VEGF诱导的胸苷掺入，瓦他拉尼表现出抗增殖效果，IC50为7.1nM；并且在相同剂量范围内，瓦他拉尼还以剂量依赖性方式抑制由VEGF诱导的人内皮细胞生长和迁移。没有对未表达VEGFR受体的细胞产生毒性或抗增殖作用。近期研究表明，瓦他拉尼显著抑制肝细胞癌细胞的生长，并通过增加Bax蛋白水平、减少Bcl-xL和Bcl-2蛋白水平增强IFN/5-FU诱导的凋亡。

体内研究

在单次口服剂量（25-100 mg/kg）下，瓦他拉尼诱导对VEGF和PDGF的血管生成反应呈剂量依赖性抑制，并且同样范围内也抑制几种人类癌细胞的生长和转移。没有显著影响循环血液细胞或骨髓白细胞。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  瓦他拉尼碱 以 甲醇 、 甲烷 为溶剂， 生成 ZK 228354
  参考文献：
  名称：

  Phthalazine derivatives for treating inflammatory diseases

  摘要：

  该发明涉及治疗炎症性疾病，特别是炎症性风湿性或风湿性疾病，以及/或疼痛的方法，该方法使用公式I,1中VEGF受体酪氨酸激酶活性抑制剂，其中r为0至2，n为0至3，R1和R2a）各自独立地为较低的烷基；b）共同形成亚式I*，2的桥，其中通过两个末端C原子实现键合，m为0至4；或c）共同形成亚式I**，3的桥，其中环成员T1、T2、T3和T4中的一个或两个是氮，其他各自为CH，通过原子T1和T4实现键合；G为—C(═O)—、—CHF—、—CF2—、较低烷基、C2-C6烯基、被乙酰氧基或羟基取代的较低烷基或C3-C6烯基、—CH2—O—、—CH2—S—、—CH2—NH—、—CH2—O—CH2—、—CH2—S—CH2—、—CH2—NH—CH2—、氧杂环（—O—）、硫杂环（—S—）、亚胺（—NH—）、—CH2—O—CH2—、—CH2—S—CH2—或—CH2—NH—CH2—；A、B、D、E和T各自独立地为N或CH，但至少一个且不超过三个为N；Q为较低烷基、较低烷氧基或卤素；Ra和Ra′各自独立地为H或较低烷基；X为亚胺、氧杂环或硫杂环；Y为氢、芳基、杂环芳基或未取代或取代的环烷基；Z为单取代或双取代的氨基、卤素、烷基、取代烷基、羟基、醚化或酯化的羟基、硝基、氰基、酯化的羧基、烷酰基、氨基甲酰基、N-单取代或N,N-双取代的氨基甲酰基、胍基、胍二氨基基、巯基、磺基、苯硫基、苯较低烷基硫基、烷基苯硫基、苯磺基、苯较低烷基磺基、烷基苯磺基，或（或者，根据该发明的更广泛方面，此外）从尿素基、卤代较低烷硫基、卤代较低烷磺基、吡唑基、较低烷基吡唑基和C2-C7烯基中选择；其中——如果存在多于1个基Z（m≥2），那么取代基Z彼此独立选择；在亚式I*中由波浪线表示的键要么是单键，要么是双键；或者是所述化合物的N-氧化物，其中1个或多个N原子携带氧原子；或其药学上可接受的盐；以及新的邻苯二氮䓬基衍生物；其制备方法；在用于治疗人体或动物体的方法中的应用；用于治疗疾病的用途，特别是由眼部新生血管形成引起的疾病，如老年性黄斑变性或糖尿病性视网膜病变，或对酪氨酸激酶抑制有反应的其他疾病，如增生性疾病；哺乳动物中治疗此类疾病的方法；以及用这种化合物制备药物制剂，特别是用于治疗上述疾病的制剂。

  公开号：

  US20030013718A1
• 作为产物：
  描述：

  苯酞 在 sodium methylate 、 phosphorus pentoxide 、 三乙胺盐酸盐 、 一水合肼 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 反应 12.5h， 生成 瓦他拉尼碱
  参考文献：
  名称：

  新的苯胺酞嗪作为有效的和口服吸收良好的VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂，可用作肿瘤驱动的血管生成的拮抗剂。

  摘要：

  要使任何实体瘤长到足以引起威胁生命的疾病，新血管的萌发或血管新生都是必不可少的。血管内皮生长因子（VEGF）是肿瘤诱导的血管生成的关键启动子之一。VEGF受体，酪氨酸激酶Flt-1和KDR在血管内皮细胞上表达，并在被VEGF激活后启动血管生成。1-Anilino-（4-吡啶基甲基）-酞嗪，例如CGP 79787D（或PTK787 / ZK222584），可逆地抑制Flt-1和KDR，IC（50）值<0.1 microM。CGP 79787D还可以在异位表达KDR受体的CHO细胞中阻断VEGF诱导的受体自磷酸化（ED（50）= 34 nM）。与相关受体酪氨酸激酶PDGF-R和c-Kit相比，对1-苯胺基部分的修饰提供了对VEGF受体酪氨酸激酶Flt-1和KDR具有更高选择性的衍生物。由于这些1-苯胺基-（4-吡啶基甲基）酞嗪口服吸收良好，因此这些化合物可用于进一步的分析，并可作为临床评估的候选药物。

  DOI：

  10.1021/jm9909443
• 作为试剂：
  描述：

  瓦他拉尼碱 、 甲烷 、 、 甲醇 在 瓦他拉尼碱 作用下， 反应 168.0h， 生成 ZK 228354
  参考文献：
  名称：

  Phthalazine derivatives for treating inflammatory diseases

  摘要：

  本发明涉及使用VEGF受体酪氨酸激酶活性抑制剂治疗炎症性疾病，特别是炎症性风湿性或风湿性疾病和/或疼痛，所述抑制剂的化学式为I，其中r为0至2，n为0至3，R1和R2为a）各自独立的低级烷基；b）共同形成亚式I*的桥，其中通过两个端C原子实现化学键，m为0至4；或c）共同形成亚式I**的桥，其中环成员T1、T2、T3和T4中的一至两个为氮，其他各自为CH，通过原子T1和T4实现化学键；G为—C（═O）—、—CHF—、—CF2—、低级烷基、C2-C6烯基低级烷基、低级烷基或经酰氧基或羟基取代的C3-C6烯基低级烷基、—CH2—O—、—CH2S—、—CH2—NH—、—CH2—O—CH2—、—CH2—S—CH2—、—CH2—NH—CH2—、氧杂（—O—）、硫杂（—S—）、亚胺基（—NH—）、—CH2—O—CH2—、—CH2S—CH2—或—CH2—NH—CH2—；A、B、D、E和T各自独立地为N或CH，但至少一个且不超过三个基团为N；Q为低级烷基、低级烷氧基或卤素；Ra和Ra′各自独立地为氢或低级烷基；X为亚胺基、氧杂或硫杂；Y为氢、芳基、杂环芳基或未取代或取代的环烷基；Z为单取代或双取代氨基、卤素、烷基、取代烷基、羟基、醚化或酯化的羟基、硝基、氰基、酰基、N-单取代或N，N-双取代的氨基甲酰基、胍基、硫酸基、苯基硫醚、低级烷基硫醚、烷基苯基硫醚、苯基亚磺酰基、低级烷基亚磺酰基、烷基苯基亚磺酰基，或从尿素、卤代低级烷基硫醚、卤代低级烷基磺酰基、吡唑基、低级烷基吡唑基和C2-C7烯基中选择；其中，如果存在多个Z基团（m≧2），则Z取代基团是独立选择的；在亚式I*中用波浪线表示的化学键可以是单键或双键；或者是该化合物的N-氧化物，其中1个或多个N原子携带氧原子；或其药学上可接受的盐；以及新的邻苯二氮杂环衍生物，其制备过程、在治疗人体或动物体的过程中的应用、用于治疗疾病，特别是由眼部新生血管形成引起的疾病，如年龄相关性黄斑变性或糖尿病视网膜病变，或其他对酪氨酸激酶抑制剂响应的疾病，如增生性疾病；哺乳动物的该类疾病的治疗方法；以及用于制造治疗上述疾病的药物制剂的该类化合物的用途。

  公开号：

  US20050176711A1

文献信息

• IRAK DEGRADERS AND USES THEREOF
  申请人：Kymera Therapeutics, Inc.

  公开号：US20190192668A1

  公开（公告）日：2019-06-27

  The present invention provides compounds, compositions thereof, and methods of using the same.

  本发明提供了化合物、其组合物以及使用这些化合物的方法。
• Heterocyclic Compounds as MEK Inhibitors
  申请人：Chikkanna Dinesh

  公开号：US20090275606A1

  公开（公告）日：2009-11-05

  The present invention relates to compounds of formula I and pharmaceutically acceptable salts. These compounds can act as potential MEK inhibitors in the treatment of hyperproliferative diseases, like cancer and inflammation. The present invention also reveals methods of preparation thereof.

  本发明涉及公式I的化合物和药用盐。这些化合物可以作为潜在的MEK抑制剂，用于治疗癌症和炎症等过度增殖性疾病。本发明还揭示了其制备方法。
• [EN] ERK INHIBITORS<br/>[FR] INHIBITEURS D'ERK
  申请人：MERCK SHARP & DOHME

  公开号：WO2016100050A1

  公开（公告）日：2016-06-23

  The present invention provides a compound of Formula (I) or the pharmaceutically acceptable salts, esters, and prodrugs thereof, which are ERK2 inhibitors. The invention also provides a pharmaceutical composition comprising an effective amount of at least one compound of Formula (I) and a pharmaceutically acceptable carrier. The invention also provides a pharmaceutical composition comprising an effective amount of at least one compound of Formula (I) and an effective amount of at least one other pharmaceutically active ingredient (such as, for example, a chemotherapeutic agent), and a pharmaceutically acceptable carrier.

  本发明提供了一种化合物(I)或其药学上可接受的盐、酯和前药，这些化合物是ERK2抑制剂。该发明还提供了一种包括至少一种化合物(I)和药学上可接受的载体的有效量的药物组合物。该发明还提供了一种包括至少一种化合物(I)的有效量和至少一种其他药学活性成分的有效量（例如，化疗药物等）以及药学上可接受的载体的药物组合物。
• [EN] 3-PHOSPHOGLYCERATE DEHYDROGENASE INHIBITORS AND USES THEREOF<br/>[FR] INHIBITEURS DE LA 3-PHOSPHOGLYCÉRATE DÉSHYDROGÉNASE ET LEURS UTILISATIONS
  申请人：RAZE THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2017156181A1

  公开（公告）日：2017-09-14

  The present invention provides compounds, compositions thereof, and methods of using the same.

  本发明提供了化合物、其组合物以及使用这些化合物的方法。
• [EN] LYMPHATIC SYSTEM-DIRECTING LIPID PRODRUGS<br/>[FR] PROMÉDICAMENTS LIPIDIQUES ORIENTANT VERS LE SYSTÈME LYMPHATIQUE
  申请人：ARIYA THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2019046491A1

  公开（公告）日：2019-03-07

  The present invention provides lymphatic system-directing lipid prodrugs, pharmaceutical compositions thereof, methods of producing such prodrugs and compositions, as well as methods of improving the bioavailability or other properties of a therapeutic agent that comprises part of the lipid prodrug. The present invention also provides methods of treating a disease, disorder, or condition such as those disclosed herein, comprising administering to a patient in need thereof a provided lipid prodrug or a pharmaceutical composition thereof.

  本发明提供了淋巴系统定向脂质前药，其制药组合物，制备这种前药和组合物的方法，以及改善作为脂质前药一部分的治疗剂的生物利用度或其他性质的方法。本发明还提供了治疗疾病、紊乱或症状的方法，包括向需要的患者施用所提供的脂质前药或其制药组合物。