瓦他拉尼二盐酸盐 | 212141-51-0

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 蛋白酪氨酸激酶
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二氮杂萘
• 中文名称: 瓦他拉尼二盐酸盐
• 中文别名: N-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶甲基)-1-酞嗪胺二盐酸盐；瓦他拉尼
• 英文名称: Vatalanib dihydrochloride
• 英文别名: N-(4-chlorophenyl)-4-(pyridin-4-ylmethyl)phthalazin-1-amine;dihydrochloride
• CAS: 212141-51-0
• 化学式: C20H17Cl3N4
• 分子量: 419.7
• InChiKey: AZUQEHCMDUSRLH-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  268-2700C
• 溶解度：
  可溶于DMSO（加热时高达20mg/ml）或水（高达100mg/ml）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.86
• 重原子数：
  27
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.05
• 拓扑面积：
  50.7
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  4

安全信息

• 安全说明：
  S24/25
• 危险类别码：
  R36/37/38
• 海关编码：
  2933990090
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

生物活性

Vatalanib 2HCl (PTK787, ZK 222584, cpg-79787) 是一种VEGFR2/KDR抑制剂，在无细胞试验中IC50为37 nM，对VEGFR1/Flt-1的作用稍弱，是VEGFR3/Flt-4抑制作用的18倍。已进入Phase 3临床阶段。

靶点

Target	Value
VEGFR2/KDR (Cell-free assay)	37 nM
VEGFR1/FLT1 (Cell-free assay)	77 nM
VEGFR2/Flk1 (Cell-free assay)	270 nM
PDGFRβ (Cell-free assay)	580 nM
VEGFR3/FLT4 (Cell-free assay)	660 nM

体外研究

Vatalanib能有效抑制VEGFR酪氨酸激酶，其IC50值分别为：c-Kit为0.037 μM、VEGFR/KDR为0.077 μM、VEGFR/Flk1为0.27 μM、VEGFR/Flt-1为0.77 μM 和 PDGFR-β为0.58 μM。它还能抑制VEGF诱导的磷酸化，在HUVECs和CHO细胞中的IC50分别为17 nM和34 nM。

此外，Vatalanib在作用于HUVECs时，能够通过抑制VEGF诱导的胸苷摄入表现出抗增殖效果，其IC50为7.1 nM。相同剂量范围下还能抑制VEGF诱导的内皮细胞存活和迁移，并且这种作用具有剂量依赖性，在不表达VEGF受体的细胞上则没有观察到抗增殖效果。

最新研究显示，Vatalanib能明显抑制肝癌细胞生长，并通过提高Bax蛋白水平和降低Bcl-xL 和Bcl-2蛋白水平而增强IFN/5-FU 诱导的凋亡作用。

体内研究

在体内实验中，按25-100 mg/kg剂量口服给药于生长因子移植模型和肿瘤细胞驱动血管生成模型中的裸鼠，Vatalanib每天一次给药可以抑制对VEGF和PDGF血管生成反应。同样地，在相同剂量处理下，它还能显著抑制一些人类癌细胞的生长和移位，并且不会影响循环血细胞和骨髓白细胞的数量。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  瓦他拉尼中间体 、 对氯苯胺 在 正丁醇 、 乙醚 、 甲醇 、 methanol diethyl ether 、 水 作用下， 以 正丁醇 为溶剂， 反应 82.0h， 以In this way, the title compound is obtained with a water content of 8.6%的产率得到瓦他拉尼二盐酸盐
  参考文献：
  名称：

  Phthalazines with angiogenesis inhibiting activity

  摘要：

  该发明涉及式I的化合物，其中r为0至2，n为0至2；m为0至4；R1和R2(i)在每种情况下都是较低的烷基，或(ii)在亚式I*2中形成桥梁，或(iii)在亚式I**3中形成桥梁，其中环成员T1、T2、T3和T4中的一个或两个是氮，其余都是CH；A、B、D和E是N或CH，其中不超过2个基团是N；G是较低的烷基，酰氧基或羟基较低的烷基，-CH2-O-，-CH2-S-，-CH2-NH-，氧杂、硫杂或亚胺基；Q是甲基；R是H或较低的烷基；X是亚胺基、氧杂或硫杂；Y是芳基、吡啶基或（未）取代的环烷基；Z是单取代或双取代的氨基、卤素、烷基、取代烷基、羟基、醚化或酯化羟基、硝基、氰基、羧基、酯化羧基、烷酰基、氨基甲酰基、N-单取代或N，N-双取代的氨基甲酰基、氨基甲酰基、胍基、硫醇基、磺酰基苯基硫基、苯基较低烷基硫基、烷基苯基硫基、苯基磺酰基、苯基较低烷基磺酰基或烷基苯基磺酰基；其中由波浪线表示的键要么是单键，要么是双键；或其N-氧化物，具有以下规定：如果Y是吡啶基或未取代的环烷基，则X是亚胺基，其余基团如定义的那样，则G选自包括较低的烷基，-CH2-O-，-CH2-S-，氧杂和硫杂的群；或其盐。这些化合物抑制血管生成。

  公开号：

  US20020091261A1

文献信息

• Method for delivering drugs to the retina
  申请人：——

  公开号：US20040102444A1

  公开（公告）日：2004-05-27

  The invention relates to methods for the delivery of certain phthalazine derivatives to the retina(s) of a subject in need of treatment.

  这项发明涉及将某些邻苯二氮杂喹啉衍生物传递给需要治疗的受试者的视网膜的方法。
• Method for treating ocular neovascular diseases
  申请人：——

  公开号：US20030171375A1

  公开（公告）日：2003-09-11

  The invention relates to the use of certain phthalazines in the preparation of medicaments for the treatment of ocular neovascularization.

  该发明涉及在制备用于治疗眼部新生血管生成的药物时使用某些邻苯二甲酰胺类化合物。
• Ocular therapy
  申请人：——

  公开号：US20040116434A1

  公开（公告）日：2004-06-17

  A method for treating a subject suffering from epiretinal membrane formation or retinal detachment due to epiretinal membrane formation is disclosed. The method comprises administering a compound of the formula: 1 wherein n is 0 to 2, R is H or lower alkyl; X is imino, oxa, or thia; Y is aryl; and Z is unsubstituted or substituted pyridyl, an N-oxide thereof, wherein 1 or more N atoms carry an oxygen atom, or a salt thereof.

  揭示了一种治疗患有视网膜上膜形成或由视网膜上膜形成引起的视网膜脱落的方法。该方法包括给予以下结构的化合物：1其中n为0至2，R为H或较低的烷基；X为亚胺、氧杂环或硫杂环；Y为芳基；Z为未取代或取代的吡啶基，其N-氧化物，其中1个或更多个N原子携带一个氧原子，或其盐。
• [EN] PHTHALAZINES WITH ANGIOGENESIS INHIBITING ACTIVITY<br/>[FR] PHTHALAZINES A ACTIVITE INHIBITRICE DE L'ANGIOGENESE
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO1998035958A1

  公开（公告）日：1998-08-20

  (EN) The invention relates to compounds of formula (I), wherein r is 0 to 2, n is 0 to 2; m is 0 to 4; R1 and R2 (i) are in each case a lower alkyl, or (ii) together form a bridge in subformula (I*) or (iii) together form a bridge in subformula (I**), wherein one or two of the ring members T1, T2, T3, and T4 are nitrogen, and the remainder are in each case CH; A, B, D, and E are N or CH, wherein not more than 2 of these radicals are N; G is lower alkylene, acyloxy- or hydroxy-lower alkylene, -CH2-O-, -CH2-S-, -CH2-NH-, oxa, thia, or imino; Q is methyl; R is H or lower alkyl; X is imino, oxa, or thia; Y is aryl, pyridyl, or (un)substituted cycloalkyl; and Z is mono- or disubstituted amino, halogen, alkyl, substituted alkyl, hydroxy, etherified or esterified hydroxy, nitro, cyano, carboxy, esterified carboxy, alkanoyl, carbamoyl, N-mono- or N,N-disubstituted carbamoyl, amidino, guanidino, mercapto, sulfo, phenylthio, phenyl-lower alkylthio, alkylphenylthio, phenylsulfinyl, phenyl-lower alkylsulfinyl, alkylphenylsulfinyl, phenylsulfonyl, phenyl-lower alkylsulfonyl, or alkylphenylsulfonyl; and wherein the bonds characterized by a wavy line are either single or double bonds; or an N-oxide of said compound with the stipulation that, if Y is pyridyl or unsubstituted cycloalkyl, X is imino, and the remaining radicals are as defined, then G is selected from the group comprising lower alkylene, -CH2-O-, -CH2-S-, oxa and thia; or a salt thereof. The compounds inhibit angiogenesis.(FR) La présente invention concerne des composés de formule (I), dans laquelle r vaut 0 à 2, n vaut 0 à 2; m vaut 0 à 4; R1 et R2 (i) représentent dans chaque cas un alkyle inférieur, ou (ii) forment conjointement un pont dans la sous-formule I(*) ou (iii) forment conjointement un pont dans la sous-formule I(**), dans lesquelles un ou deux des chaînons T1, T2, T3 et T4 représentent un azote, et le reste représente dans chaque cas CH; A, B, D, et E représente N ou CH, pas plus de 2 de ces radicaux représentant N; G représente alkylène inférieur, acyloxy- ou hydroxy-alkylène inférieur, -CH2-O-, -CH2-S-, -CH2-NH-, oxa, thia, ou imino; Q représente un méthyle; R représente H ou alkyle inférieur; X représente imino, oxa, ou thia; Y représente aryle, pyridyle, un cycloalkyle (non)substitué; et Z représente amino mono- ou disubstitué, halogène, alkyle, alkyle substitué, hydroxy, hydroxy éthérifié ou estérifié, nitro, cyano, carboxy, carboxy esterifié, alkanoyle, carbamoyle, carbamoyle N-mono- ou N,N-disubstitué, amidino, guanidino, mercapto, sulfo, phénylthio, phényl-alkylthio inférieur, alkylphénylthio, phénylsulfinyle, phénylalkylsulfinyle inférieur, alkylphénylsulfinyle, phénylsulfonyle, phényl-alkylsulfonyle inférieur, ou alkylphénylsulfonyle, et dans lesquelles les liaisons caractérisées par une ligne ondulée représentent soit une liaison simple soit une liaison double; ou N-oxide dudit composé étant entendu que, si Y représente pyridyle ou cycloalkyle non substitué, X représente imino, et si les radicaux restant sont tels que définis, G est alors sélectionné dans le groupe comprenant alkylène inférieur -CH2-O-, -CH2-S-, oxa et thia. La présente invention concerne également un sel desdits composés, lesquels inhibent l'angiogenèse.

  本发明涉及公式(I)的化合物，其中r为0至2，n为0至2；m为0至4；R1和R2（i）分别为较低的烷基，或（ii）在亚式(I*)中形成桥梁，或（iii）在亚式(I**)中形成桥梁，其中T1、T2、T3和T4中的一个或两个环成员为氮，其余环成员均为CH；A、B、D和E为N或CH，其中不超过2个基团为N；G为较低的烷基，酰氧基或羟基较低的烷基，-CH2-O-，- -S-，- -NH-，氧杂环、硫杂环或亚氨基；Q为甲基；R为H或较低的烷基；X为亚氨基、氧杂环或硫杂环；Y为芳基、吡啶基或（未）取代的环烷基；Z为单取代或双取代的氨基、卤素、烷基、取代烷基、羟基、醚化或酯化的羟基、硝基、氰基、羧基、酯化羧基、烷酰基、氨基甲酰、N-单取代或N，N-二取代的氨基甲酰、氨基亚甲基、胍基、巯基、磺酰基、苯基硫醇、苯基较低的烷基硫醇、烷基苯基硫醇、苯基磺酰基、苯基较低的烷基磺酰基、烷基苯基磺酰基，或苯基磺酸基、苯基较低的烷基磺酸基或烷基苯基磺酸基；其中由波浪线表示的键是单键或双键；或该化合物的N-氧化物，如果Y是吡啶基或未取代的环烷基，X为亚氨基，其余基团如定义，则G从包括较低的烷基，- -O-，- -S-，氧杂环和硫杂环的群中选择；或其盐。这些化合物抑制血管生成。
• Pyrido-, pyrimido-, pyridazo- and pyrazo- pyridazines having angiogenesis inhibiting activity
  申请人：Novartis AG

  公开号：US06514974B2

  公开（公告）日：2003-02-04

  The invention relates to compounds of formula I, wherein r is 0 to 2, n is 0 to 2; m is 0 to 4; R1 and R2 (i) are in each case a lower alkyl, or (ii) together form a bridge in subformula I* or (iii) together form a bridge in subformula I** wherein one or two of the ring members T1, T2, T3, and T4 are nitrogen, and the remainder are in each case CH; A, B, D, and E are N or CH, wherein not more than 2 of these radicals are N; G is lower alkylene, acyloxy- or hydroxy-lower alkylene, —CH2—O—, —CH2—S—, —CH2—NH—, oxa, thia, or imino; Q is methyl; R is H or lower alkyl; X is imino, oxa, or thia; Y is aryl, pyridyl, or (un)substituted cycloalkyl; and Z is mono- or disubstited amino, halogen, alkyl, substituted alkyl, hydroxy, etherified or esterified hydroxy, nitro, cyano, carboxy, esterified carboxy, alkanoyl, carbamoyl, N-mono- or N,N-disubstituted carbamoyl, amidino, guanidino, mercapto, sulfo, phenylthio, phenyl-lower alkylthio, alkylphenylthio, phenylsulfinyl, phenyl-lower alkylsulfinyl, alkylphenylsulfinyl, phenylsulfonyl, phenyl-lower alkylsulfonyl, or alkylphenylsulfony; and wherein the bonds characterized by a wavy line are either single or double bonds; or an N-oxide of said compound with the stipulation that, if Y is pyridyl or unsubstituted cycloalkyl, X is imino, and the remaining radicals are as defined, then G is selected from the group comprising lower alkylene, —CH2—O—, —CH2—S—, oxa and thia; or a salt thereof. The compounds inhibit angiogenesis.

  本发明涉及式I的化合物，其中r为0至2，n为0至2；m为0至4；R1和R2（i）分别为较低的烷基，或（ii）在子式I*中形成桥，或（iii）在子式I**中形成桥，其中环成员T1、T2、T3和T4中的一个或两个为氮，其余的都是CH；A、B、D和E为N或CH，其中不超过2个基团为N；G为较低的烷基，酰氧基或羟基较低的烷基，-CH2-O-，- -S-，- -NH-，氧杂环、硫杂环或亚胺基；Q为甲基；R为H或较低的烷基；X为亚胺基、氧杂环或硫杂环；Y为芳基、吡啶基或（未）取代的环烷基；Z为单取代或双取代的氨基、卤素、烷基、取代烷基、羟基、醚化或酯化的羟基、硝基、氰基、羧基、酯化的羧基、脂肪酰基、氨基甲酰、N-单取代或N，N-双取代的氨基甲酰、氨基甲酸酰、胍基、硫脲基、苯硫醇基、苯基较低烷基硫醇基、烷基苯基硫醇基、苯基亚磺酸基、苯基较低烷基亚磺酸基、烷基苯基亚磺酸基、苯基磺酰基、苯基较低烷基磺酰基或烷基苯基磺酰基；其中由波浪线标识的键要么是单键，要么是双键；或该化合物的N-氧化物，条件是，如果Y为吡啶基或未取代的环烷基，X为亚胺基，并且其余基团如定义的那样，则G从包括较低的烷基、- -O-、- -S-、氧杂环和硫杂环的群中选择；或其盐。该化合物抑制血管生成。