methyl (benzyl((2R,3S)-3-((tert-butoxycarbonyl)amino)-2-hydroxy-4-phenylbutyl)carbamoyl)-L-leucinate | 701981-91-1

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: methyl (benzyl((2R,3S)-3-((tert-butoxycarbonyl)amino)-2-hydroxy-4-phenylbutyl)carbamoyl)-L-leucinate
• 英文别名: (S)-2-[3-Benzyl-3-((2R,3S)-3-tert-butoxycarbonylamino-2-hydroxy-4-phenyl-butyl)-ureido]-4-methyl-pentanoic acid methyl ester；methyl (2S)-2-[[benzyl-[(2R,3S)-2-hydroxy-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-4-phenylbutyl]carbamoyl]amino]-4-methylpentanoate
• CAS: 701981-91-1
• 化学式: C₃₀H₄₃N₃O₆
• 分子量: 541.688
• InChiKey: RARVWDBODUOHND-KKUQBAQOSA-N

物化性质

• 沸点：
  721.6±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.140±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.8
• 重原子数：
  39
• 可旋转键数：
  15
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.5
• 拓扑面积：
  117
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  methyl (benzyl((2R,3S)-3-((tert-butoxycarbonyl)amino)-2-hydroxy-4-phenylbutyl)carbamoyl)-L-leucinate 在 4-二甲氨基吡啶 、 N,N-二异丙基乙胺 、 三氟乙酸 、 lithium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 36.0h， 生成 (((2R,3S)-3-((((9H-fluoren-9-yl)methoxy)carbonyl)amino)-2-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-4-phenylbutyl)(benzyl)carbamoyl)-L-leucine
  参考文献：
  名称：

  跨膜模拟结构探针的设计以捕获不同阶段的 γ-分泌酶-底物相互作用

  摘要：

  阿尔茨海默病淀粉样前体蛋白的跨膜结构域 (TMD) 被 γ-分泌酶通过内切蛋白水解和三羧肽酶“修剪”逐步切割。我们最近开发了一种用于结构分析的原型底物 TMD 模拟物——由连接到过渡态类似物的螺旋肽抑制剂组成——它同时接合底物外部位点和活性位点，并预先组织以捕获羧肽酶过渡态。在这里，我们开发了这个原型的变体，旨在允许可视化内切蛋白水解、TMD 螺旋展开和底物横向门控的过渡状态，确定每个类别的有效抑制剂。这些 TMD 模拟物表现出非竞争性抑制并占据外部位点和活性位点，正如抑制剂交叉竞争实验和光亲和探针结合试验所证明的那样。新探针应该是用于捕获不同阶段的底物识别和处理的重要结构工具通过正在进行的带有γ-分泌酶的低温电子显微镜，最终有助于合理的药物设计。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.1c01395
• 作为产物：
  描述：

  1-苄基-2,3-环氧正丙基-氨基甲酸叔丁酯 以 二氯甲烷 、 异丙醇 为溶剂， 反应 20.0h， 生成 methyl (benzyl((2R,3S)-3-((tert-butoxycarbonyl)amino)-2-hydroxy-4-phenylbutyl)carbamoyl)-L-leucinate
  参考文献：
  名称：

  跨膜模拟结构探针的设计以捕获不同阶段的 γ-分泌酶-底物相互作用

  摘要：

  阿尔茨海默病淀粉样前体蛋白的跨膜结构域 (TMD) 被 γ-分泌酶通过内切蛋白水解和三羧肽酶“修剪”逐步切割。我们最近开发了一种用于结构分析的原型底物 TMD 模拟物——由连接到过渡态类似物的螺旋肽抑制剂组成——它同时接合底物外部位点和活性位点，并预先组织以捕获羧肽酶过渡态。在这里，我们开发了这个原型的变体，旨在允许可视化内切蛋白水解、TMD 螺旋展开和底物横向门控的过渡状态，确定每个类别的有效抑制剂。这些 TMD 模拟物表现出非竞争性抑制并占据外部位点和活性位点，正如抑制剂交叉竞争实验和光亲和探针结合试验所证明的那样。新探针应该是用于捕获不同阶段的底物识别和处理的重要结构工具通过正在进行的带有γ-分泌酶的低温电子显微镜，最终有助于合理的药物设计。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.1c01395

文献信息

• Unnatural Amino Acid-Substituted (Hydroxyethyl)urea Peptidomimetics Inhibit γ-Secretase and Promote the Neuronal Differentiation of Neuroblastoma Cells
  作者：Yung-Feng Liao、Bo-Jeng Wang、Wen-Ming Hsu、Hsinyu Lee、Chia-Yin Liao、Shin-Ying Wu、Hui-Ting Cheng、Ming-Kuan Hu

  DOI：10.1124/mol.106.024299

  日期：2007.2

  γ-Secretase, exhibiting characteristics of aspartyl protease, mediates the intramembranous proteolysis of β-amyloid precursor protein (APP) and Notch, and it is considered to be a prime pharmacological target in the development of therapeutics for Alzheimer's disease (AD). To identify compounds that block γ-secretase-mediated proteolysis, we used a highly sensitive cell-based reporter gene assay for γ-secretase in which Gal4/VP16-tagged C99-APP was expressed as the immediate substrate of γ-secretase, and Gal4/VP16-tagged APP intracellular domain released by the γ-secretase cleavage then activated the expression of the Gal4-driven luciferase reporter gene. Using this reporter assay, we demonstrated that the newly synthesized (hydroxyethyl)urea peptidomimetics, which contain unnatural amino acid moieties at positions P1′ and/or P3′, can effectively inhibit γ-secretase activity and significantly reduce Aβ production. The γ-secretase-dependent S3 cleavage of Notch was also consistently blocked by these (hydroxyethyl)ureas as evidenced by the decreased generation of the Notch intracellular domain, a prerequisite for the activation of Notch signaling. The inhibition of Notch signaling by active Jia compounds efficiently promotes the neuronal differentiation of neuroblastoma cells, intervening in tumorigenesis and the malignancy of neuroblastomas. Our results suggest that (hydroxyethyl)urea peptidomimetics containing unnatural amino acid substitutions could represent a novel class of γ-secretase inhibitors with enhanced stability, providing the basis for the further development of effective therapeutics for AD and neuroblastomas.

  γ-分泌酶作为一种天冬氨酸蛋白酶，介导β淀粉样蛋白前体蛋白(APP)和Notch的跨膜蛋白水解作用，被认为是阿尔茨海默病(AD)治疗药物开发的主要药理学靶点。为了鉴定阻断γ-分泌酶介导的蛋白水解作用的化合物，我们使用了一种高度灵敏的基于细胞的报告基因检测方法，其中表达Gal4/VP16标记的C99-APP作为γ-分泌酶的直接底物，经过γ-分泌酶切割释放的Gal4/VP16标记的APP胞内域激活Gal4驱动的荧光素酶报告基因的表达。利用这一报告检测方法，我们证明新合成的(羟乙基)脲类拟肽，在P1′和/或P3′位置含有非天然氨基酸基团，能有效抑制γ-分泌酶活性并显著减少Aβ产生。γ-分泌酶依赖的Notch S3切割也被这些(羟乙基)脲类持续阻断，通过减少Notch胞内域的生成来证实，这是Notch信号激活的前提。活性Jia化合物抑制Notch信号有效地促进神经母细胞瘤细胞的神经分化，干预神经母细胞瘤的形成和恶性。我们的结果表明，含有非天然氨基酸替代的(羟乙基)脲类拟肽可能代表一类新的具有增强稳定性的γ-分泌酶抑制剂，为进一步开发有效的AD和神经母细胞瘤治疗药物提供了基础。
• Design of Substrate Transmembrane Mimetics as Structural Probes for γ-Secretase
  作者：Sanjay Bhattarai、Sujan Devkota、Kathleen M. Meneely、Minli Xing、Justin T. Douglas、Michael S. Wolfe

  DOI：10.1021/jacs.9b13405

  日期：2020.2.19

  γ-secretase. Moreover, enzyme inhibition kinetics and photoaffinity probe displacement experiments demonstrate that both the docking exosite and the active site are engaged by the bipartite inhibitors. The solution conformations of these potent transmembrane-mimetic inhibitors are similar to those of bound natural substrates, suggesting these probes are preorganized for high-affinity binding and should

  γ-分泌酶是一种膜包埋的天冬氨酰蛋白酶复合物，在生物学和医学中处于核心地位。这种酶如何识别跨膜底物并催化脂双层中的水解尚不清楚。模拟整个底物跨膜结构域并与活性位点结合的抑制剂应该为结构生物学提供重要的工具，从而深入了解底物门控和捕获处于活性状态的蛋白酶。在这里，我们报告了 γ-分泌酶复合物的跨膜肽模拟抑制剂，其包含一个 N 端螺旋肽区域，该区域与底物对接外位点和 C 端过渡态类似物部分结合，靶向活性位点。γ-分泌酶的化学计量抑制需要这两个区域。而且，酶抑制动力学和光亲和探针置换实验表明，对接的外部位点和活性位点都被二分抑制剂接合。这些有效的跨膜模拟抑制剂的溶液构象与结合的天然底物的溶液构象相似，表明这些探针是为高亲和力结合而预先组织的，并且应该允许通过冷冻电子可视化准备用于膜内蛋白水解的活性 γ-分泌酶复合物显微镜。
• Stereochemical Analysis of (Hydroxyethyl)urea Peptidomimetic Inhibitors of γ-Secretase
  作者：Pancham Bakshi、Michael S. Wolfe

  DOI：10.1021/jm049566e

  日期：2004.12.1

  (Hydroxyethyl)urea peptidomimetics systematically altered at positions P2-P3' with hydrophobic D-amino acids were synthesized. An all D-amino acid containing analogue was identified that effectively blocked gamma-secretase activity in a cell-free system (IC50 = 30 nM). Systematic alteration of the stereocenters of a potent compound revealed interdependence between the various positions. Although typically less potent than their L-peptidomimetic counterparts. selected all D-amino acid containing analogues were equipotent. to their counterparts in a cell-based assay when incubated for extended times.
• Probing pockets S2–S4′ of the γ-secretase active site with (hydroxyethyl)urea peptidomimetics
  作者：William P Esler、Chittaranjan Das、Michael S Wolfe

  DOI：10.1016/j.bmcl.2004.01.077

  日期：2004.4

  (Hydroxyethyl)urea peptidomimetics are potent inhibitors of gamma-secretase that are accessible in a few synthetic steps. Systematic alteration of P2-P4' revealed that the corresponding S2-S4' active site pockets accommodate a variety of substituents, consistent with the fact that this protease cleaves a variety of single-pass membrane proteins; however, phenylalanine is not well tolerated at P2'. A compound spanning P2-P3' was identified as a low nM inhibitor of gamma-secretase activity both in cells and under cell-free conditions. (C) 2004 Published by Elsevier Ltd.
• Design of Transmembrane Mimetic Structural Probes to Trap Different Stages of γ-Secretase–Substrate Interaction
  作者：Sanjay Bhattarai、Sujan Devkota、Michael S. Wolfe

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.1c01395

  日期：2021.10.28

  substrate, identifying potent inhibitors for each class. These TMD mimetics exhibited non-competitive inhibition and occupy both the exosite and the active site, as demonstrated by inhibitor cross-competition experiments and photoaffinity probe binding assays. The new probes should be important structural tools for trapping different stages of substrate recognition and processing via ongoing cryo-electron

  阿尔茨海默病淀粉样前体蛋白的跨膜结构域 (TMD) 被 γ-分泌酶通过内切蛋白水解和三羧肽酶“修剪”逐步切割。我们最近开发了一种用于结构分析的原型底物 TMD 模拟物——由连接到过渡态类似物的螺旋肽抑制剂组成——它同时接合底物外部位点和活性位点，并预先组织以捕获羧肽酶过渡态。在这里，我们开发了这个原型的变体，旨在允许可视化内切蛋白水解、TMD 螺旋展开和底物横向门控的过渡状态，确定每个类别的有效抑制剂。这些 TMD 模拟物表现出非竞争性抑制并占据外部位点和活性位点，正如抑制剂交叉竞争实验和光亲和探针结合试验所证明的那样。新探针应该是用于捕获不同阶段的底物识别和处理的重要结构工具通过正在进行的带有γ-分泌酶的低温电子显微镜，最终有助于合理的药物设计。