2',3'-isopropylidene-5'-O-[(diethylphosphono)acetyl]-guanosine | 1392420-18-6

• 分子结构分类: 有机化合物 - 核苷、核苷酸和类似物 - 嘌呤核苷
• 英文名称: 2',3'-isopropylidene-5'-O-[(diethylphosphono)acetyl]-guanosine
• 英文别名: [(3aR,4R,6R,6aR)-4-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-2,2-dimethyl-3a,4,6,6a-tetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-yl]methyl 2-diethoxyphosphorylacetate
• CAS: 1392420-18-6
• 化学式: C₁₉H₂₈N₅O₉P
• 分子量: 501.433
• InChiKey: LKBUPJCIANZOSX-IWCJZZDYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -1.1
• 重原子数：
  34
• 可旋转键数：
  10
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.68
• 拓扑面积：
  175
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  11

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2',3'-isopropylidene-5'-O-[(diethylphosphono)acetyl]-guanosine 在 三氟乙酸 作用下， 以 水 为溶剂， 反应 5.0h， 以76%的产率得到5'-O-[(diethylphosphono)acetyl]-guanosine
  参考文献：
  名称：

  核苷5'-膦酸酯衍生物的合成及体外稳定性

  摘要：

  核苷衍生物被大量合成和测试以研究其对血小板聚集的影响。众所周知，P2Y受体在调节血小板功能以及控制动脉粥样硬化血栓形成事件中起着重要作用。对抗P2Y 1，特别是P2Y 12受体的化合物的研究对于获得有效预防和治疗动脉血栓形成的血小板聚集抑制剂的目的引起了极大的兴趣。在这项研究中，我们介绍了合成和体外人血和大鼠肝脏匀浆中新一类核苷衍生物的代谢稳定性，特别是在核糖部分也修饰的5'-膦酸酯腺苷，肌苷，鸟苷和硫代腺苷类似物。对结果的基础上获得的，我们可以假设化合物4和18以具有在体内相对高的稳定性。

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2012.04.045
• 作为产物：
  描述：

  鸟苷 在 4-二甲氨基吡啶 、 高氯酸 、 N,N'-二环己基碳二亚胺 作用下， 以 二氯甲烷 、 水 为溶剂， 生成 2',3'-isopropylidene-5'-O-[(diethylphosphono)acetyl]-guanosine
  参考文献：
  名称：

  核苷5'-膦酸酯衍生物的合成及体外稳定性

  摘要：

  核苷衍生物被大量合成和测试以研究其对血小板聚集的影响。众所周知，P2Y受体在调节血小板功能以及控制动脉粥样硬化血栓形成事件中起着重要作用。对抗P2Y 1，特别是P2Y 12受体的化合物的研究对于获得有效预防和治疗动脉血栓形成的血小板聚集抑制剂的目的引起了极大的兴趣。在这项研究中，我们介绍了合成和体外人血和大鼠肝脏匀浆中新一类核苷衍生物的代谢稳定性，特别是在核糖部分也修饰的5'-膦酸酯腺苷，肌苷，鸟苷和硫代腺苷类似物。对结果的基础上获得的，我们可以假设化合物4和18以具有在体内相对高的稳定性。

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2012.04.045

文献信息

• Covalent Guanosine Mimetic Inhibitors of G12C KRAS
  作者：Yuan Xiong、Jia Lu、John Hunter、Lianbo Li、David Scott、Hwan Geun Choi、Sang Min Lim、Anuj Manandhar、Sudershan Gondi、Taebo Sim、Kenneth D. Westover、Nathanael S. Gray

  DOI：10.1021/acsmedchemlett.6b00373

  日期：2017.1.12

  of a large family of GTPase enzymes that are commonly mutated in cancer where they act as dominant oncogenes. We previously developed an irreversible guanosine-derived inhibitor, SML-8-73-1, of mutant G12C RAS that forms a covalent bond with cysteine 12. Here we report exploration of the structure–activity relationships (SAR) of hydrolytically stable analogues of SML-8-73-1 as covalent G12C KRAS inhibitors

  RAs蛋白是GTPase酶的一个大家族的成员，这些酶通常在癌症中突变，成为主要的癌基因。我们以前开发了一种不可逆的鸟嘌呤衍生抑制剂SML-8-73-1，它与半胱氨酸12形成共价键。该突变体与G12C RAS形成共价键。在这里，我们报道了SML水解稳定类似物的结构-活性关系（SAR）的探索。 -8-73-1作为共价G12C KRAS抑制剂。我们报告发现诸如化合物11的二氟亚甲基双膦酸酯类似物尽管其作为共价G12C KRAS抑制剂的功效有所降低，但它消除了SML-8-73-1中存在的二磷酸部分水解不稳定性的责任，并为开发前药以促进细胞吸收提供了基础。SAR和晶体学结果再次证实了在鸟苷核苷酸的RAS二磷酸区域中存在的精妙分子识别，这在核苷酸竞争性抑制剂的设计中必须予以考虑。