3(S)-<<(acetyl-(S)-leucinyl)-(S)-valinyl>amino>-1-bromo-4-phenylbutan-2-one | 171858-43-8

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: 3(S)-<<(acetyl-(S)-leucinyl)-(S)-valinyl>amino>-1-bromo-4-phenylbutan-2-one
• 英文别名: (S)-2-<<(acetyl)-(S)-leucinyl-(S)-valinyl>amino>-1-bromo-3-phenylbutan-2-one；Ac-Leu-Val-Phe-COCH2Br；Ac-Leu-Val-Phe-CH2Br；(2S)-2-acetamido-N-[(2S)-1-[[(2S)-4-bromo-3-oxo-1-phenylbutan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]-4-methylpentanamide
• CAS: 171858-43-8
• 化学式: C₂₃H₃₄BrN₃O₄
• 分子量: 496.445
• InChiKey: OIPOUKXAJQHGBC-ZJOUEHCJSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.2
• 重原子数：
  31
• 可旋转键数：
  12
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.57
• 拓扑面积：
  104
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  3(S)-<<(acetyl-(S)-leucinyl)-(S)-valinyl>amino>-1-bromo-4-phenylbutan-2-one 在 sodium tetrahydroborate 作用下， 以 乙醇 为溶剂， 生成 (S)-2-Acetylamino-4-methyl-pentanoic acid [(S)-1-((S)-1-benzyl-3-bromo-2-hydroxy-propylcarbamoyl)-2-methyl-propyl]-amide
  参考文献：
  名称：

  在集中的组合文库中使用受约束的β链模拟模板来对抗蛋白酶抑制剂中的协同作用。

  摘要：

  酶抑制剂从头设计的主要问题是诱导配合的不可预测性，配体和酶的形状响应于配体中的细微结构变化而协同且不可预测地变化。我们已经研究了通过使用受约束的模板作为配体的相邻片段的替代物来衰减诱导拟合的可能性。模板预组织配体结构，从而组织局部酶环境。为了测试这种方法，我们使用了由受约束的环状三肽组成的模板，这些模板是通过侧链与主链连接而形成的，作为N-或C端三个相邻氨基酸残基的蛋白酶结合的扩展β链构象的结构模拟物底物易裂键的两面。通过结合羟乙胺过渡态等位基因的非肽类附件的集中组合变化，将大环模板衍生为30种结构多样的分子。文库中的大多数化合物都是测试蛋白酶（HIV-1蛋白酶）的有效抑制剂。比较五个包含N末端大环的蛋白酶抑制剂复合物和三个包含C末端大环的蛋白酶抑制剂复合物的晶体结构，可以确定大环固定了其周围的酶环境，从而允许无环抑制剂组分的独立变化而仅受到局部干扰蛋白酶。这样，可以精确地预测大环模板两侧

  DOI：

  10.1021/jm030337m
• 作为产物：
  描述：

  (S)-2-<<(acetyl)-(S)-leucinyl-(S)-valinyl>amino>-3-phenylpropanoic acid 在 N-甲基哌啶 、 氢溴酸 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙酸乙酯 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 3.08h， 生成 3(S)-<<(acetyl-(S)-leucinyl)-(S)-valinyl>amino>-1-bromo-4-phenylbutan-2-one
  参考文献：
  名称：

  Regioselective structural and functional mimicry of peptides. Design of hydrolytically-stable cyclic peptidomimetic inhibitors of HIV-1 protease.

  摘要：

  Hydrolytically-stable cyclic mimetics of the tripeptides Leu-Asn-Phe and Phe-Ile-Val were designed and incorporated into peptidic inhibitors, Ac-{Leu-Asn-Phe}-CHOHCH2-Pro-Ile-Val-NH2 and Ac-Leu-Val-Phe-CHOHCH2-{Phe-Ile-Val}-NH2, of HIV-1 protease. Structural mimicry has been established through molecular modeling and X-ray crystallographic studies of inhibitors bound to HIV-1 protease. Cyclic and acyclic inhibitors had similar conformations that were superimposable and formed similar interactions with the enzyme. Functional mimicry was demonstrated by comparable inhibition of the protease by acyclic and cyclic molecules. Further substitution of the residual acyclic Pro-Ile-Val or Leu-Val-Phe inhibitor components, with Pip-NHtBu or Boc-Phe, respectively, gave hydrolytically stable, water-soluble, lipophilic inhibitors of similar potency. The use of cycles to fix the conformations of amino acid sequences in peptides allows regioselective structural mimicry leading to functional mimicry and also permits localized structure-activity optimization in inhibitors of HIV-1 protease. This approach might be usefully applied to inhibitors of other proteins.

  DOI：

  10.1021/ja00146a007

文献信息

• Substrate-Based Cyclic Peptidomimetics of Phe-Ile-Val That Inhibit HIV-1 Protease Using a Novel Enzyme-Binding Mode
  作者：Darren R. March、Giovanni Abbenante、Douglas A. Bergman、Ross I. Brinkworth、Wasantha Wickramasinghe、Jake Begun、Jennifer L. Martin、David P. Fairlie

  DOI：10.1021/ja953790z

  日期：1996.1.1

  catalytic residues. The novel macrocycle superimposes well on the linear peptidic inhibitor for which it was designed as a structural mimic. Structural mimicry led to functional mimicry as shown by comparable inhibition of the protease by cyclic and acyclic molecules. Further modification of the acyclic N-terminus (Leu-Val-Phe) gave stable, water-soluble, potent inhibitors of HIV-1 protease. This approach

  HIV-1 蛋白酶抑制剂的结果展示了开发肽模拟物的新策略，包括用构象受限的水解稳定大环结构模拟物替换肽底物的柔性片段。设计了一个模仿三肽 Phe-IIe-Val 的 15 元大环并将其整合到 Ac-Leu-Val-Phe-CHOHCH2-Phe-Ile-Val}-NH2 的 C 端，一种 HIV-I 蛋白酶抑制剂源自底物序列。大环相对于无环肽的优点包括将其组分限制在其生物活性构象中并保护酰胺键免于酶促降解，该循环对酸、胃蛋白酶和血浆稳定。分子建模和 X 射线结构研究表明，环状抑制剂具有独特的酶结合模式，空间上不受限制的羟乙胺等排体通过其羟基和质子化氮与阴离子 Asp25 催化残基结合。新的大环化合物很好地叠加在线性肽抑制剂上，它被设计为结构模拟物。结构模拟导致功能模拟，如环状和非环状分子对蛋白酶的可比抑制所示。对无环 N 末端 (Leu-Val-Phe) 的进一步修饰产生了稳定的、水溶性的、有效的
• [EN] HIV PROTEASE INHIBITORS<br/>[FR] INHIBITEURS DE LA PROTEASE DU VIH
  申请人：THE UNIVERSITY OF QUEENSLAND

  公开号：WO1996016950A1

  公开（公告）日：1996-06-06

  (EN) A HIV-1 protease inhibitor which includes an N-terminal cycle (A) or a C-terminal cycle (B) or both cycles (A) and (B) wherein Y is selected from side chains of Asn or Ile or Val or Glu and alkyl of 1-6 carbon atoms inclusive of linear or branched chains as well as cycloalkyl; and X is selected from (CH2)n where n = 3-6, -CH(OH)-CH(OH)-CH2-, CH(CO2H)-CH2-CH2, CH2CONHCHR where R = D or L amino acids and alkyl of 1-6 carbon atoms inclusive of linear or branched chains.(FR) L'invention concerne un inhibiteur de la protéase du VIH-1 comprenant un cycle N-terminal ayant la formule (A) ou un cycle C-terminal ayant la formule (B), ou encore les deux. Dans ces formules, Y est choisi parmi des chaînes latérales d'Asn, d'Ile, de Val ou de Glu et alkyle à 1-6 atomes de carbone linéaire, ramifié ou cyclique, X est choisi parmi (CH2)n, où n = 3-6, -CH(OH)-CH(OH)-CH2-, CH(CO2H)-CH2-CH2, CH2CONHCHR où R est un acide aminé D ou L ou un alkyle à 1-6 atomes de carbone linéaire ou ramifié.

  一种 HIV-1 蛋白酶抑制剂，包含 N端循环（A）或 C端循环（B）或两者，其中 Y 是丝氨酸、色氨酸、丙氨酸或谷氨酸的侧链，选自 1-6 个碳原子的烷基（包括直链、分支链或环烷基）；X 是选自（CH2)n（此处，n = 3-6），-CH(OH)-CH(OH)-CH2-，CH(CO2H)-CH2-CH2，CH2CONHCHR，其中 R 是 L 或 D 赝氨酸以及 1-6 个碳原子的烷基（直链或分支链）。
• US6043357A
  申请人：——

  公开号：US6043357A

  公开（公告）日：2000-03-28
• Regioselective structural and functional mimicry of peptides. Design of hydrolytically-stable cyclic peptidomimetic inhibitors of HIV-1 protease.
  作者：G. Abbenante、D. R. March、D. A. Bergman、P. A. Hunt、B. Garnham、R. J. Dancer、J. L. Martin、D. P. Fairlie

  DOI：10.1021/ja00146a007

  日期：1995.10

  Hydrolytically-stable cyclic mimetics of the tripeptides Leu-Asn-Phe and Phe-Ile-Val were designed and incorporated into peptidic inhibitors, Ac-Leu-Asn-Phe}-CHOHCH2-Pro-Ile-Val-NH2 and Ac-Leu-Val-Phe-CHOHCH2-Phe-Ile-Val}-NH2, of HIV-1 protease. Structural mimicry has been established through molecular modeling and X-ray crystallographic studies of inhibitors bound to HIV-1 protease. Cyclic and acyclic inhibitors had similar conformations that were superimposable and formed similar interactions with the enzyme. Functional mimicry was demonstrated by comparable inhibition of the protease by acyclic and cyclic molecules. Further substitution of the residual acyclic Pro-Ile-Val or Leu-Val-Phe inhibitor components, with Pip-NHtBu or Boc-Phe, respectively, gave hydrolytically stable, water-soluble, lipophilic inhibitors of similar potency. The use of cycles to fix the conformations of amino acid sequences in peptides allows regioselective structural mimicry leading to functional mimicry and also permits localized structure-activity optimization in inhibitors of HIV-1 protease. This approach might be usefully applied to inhibitors of other proteins.
• Countering Cooperative Effects in Protease Inhibitors Using Constrained β-Strand-Mimicking Templates in Focused Combinatorial Libraries
  作者：Robert C. Reid、Leonard K. Pattenden、Joel D. A. Tyndall、Jennifer L. Martin、Terry Walsh、David P. Fairlie

  DOI：10.1021/jm030337m

  日期：2004.3.1

  unpredictably in response to subtle structural changes within a ligand. We have investigated the possibility of dampening the induced fit by using a constrained template as a replacement for adjoining segments of a ligand. The template preorganizes the ligand structure, thereby organizing the local enzyme environment. To test this approach, we used templates consisting of constrained cyclic tripeptides, formed

  酶抑制剂从头设计的主要问题是诱导配合的不可预测性，配体和酶的形状响应于配体中的细微结构变化而协同且不可预测地变化。我们已经研究了通过使用受约束的模板作为配体的相邻片段的替代物来衰减诱导拟合的可能性。模板预组织配体结构，从而组织局部酶环境。为了测试这种方法，我们使用了由受约束的环状三肽组成的模板，这些模板是通过侧链与主链连接而形成的，作为N-或C端三个相邻氨基酸残基的蛋白酶结合的扩展β链构象的结构模拟物底物易裂键的两面。通过结合羟乙胺过渡态等位基因的非肽类附件的集中组合变化，将大环模板衍生为30种结构多样的分子。文库中的大多数化合物都是测试蛋白酶（HIV-1蛋白酶）的有效抑制剂。比较五个包含N末端大环的蛋白酶抑制剂复合物和三个包含C末端大环的蛋白酶抑制剂复合物的晶体结构，可以确定大环固定了其周围的酶环境，从而允许无环抑制剂组分的独立变化而仅受到局部干扰蛋白酶。这样，可以精确地预测大环模板两侧