(1S,2R)-1-{[(2S,4S)-4-(4-bromo-benzenesulfonyloxy)-1-((S)-2-cyclopentyloxycarbonylamino-oct-7-enoyl)pyrrolidine-2-carbonyl]-amino}-2-vinylcyclopropanecarboxylic acid methyl ester | 769167-58-0

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: (1S,2R)-1-{[(2S,4S)-4-(4-bromo-benzenesulfonyloxy)-1-((S)-2-cyclopentyloxycarbonylamino-oct-7-enoyl)pyrrolidine-2-carbonyl]-amino}-2-vinylcyclopropanecarboxylic acid methyl ester
• 英文别名: 1-{[4-(4-bromobenzenesulfonyloxy)-1-(2-cyclopentyloxycarbonylamino-non-8-enoyl)pyrrolidine-2-carbonyl]amino}-2-vinyl-cyclopropanecarboxylic acid methyl ester；BILN1；methyl (1R,2S)-1-[[(2S,4S)-4-(4-bromophenyl)sulfonyloxy-1-[(2S)-2-(cyclopentyloxycarbonylamino)non-8-enoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-2-ethenylcyclopropane-1-carboxylate
• CAS: 769167-58-0
• 化学式: C₃₃H₄₄BrN₃O₉S
• 分子量: 738.697
• InChiKey: WQGMRNRJGJAJCY-ISMBVHEDSA-N

物化性质

• 沸点：
  863.3±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.40±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.7
• 重原子数：
  47
• 可旋转键数：
  18
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.58
• 拓扑面积：
  166
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  9

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (1S,2R)-1-{[(2S,4S)-4-(4-bromo-benzenesulfonyloxy)-1-((S)-2-cyclopentyloxycarbonylamino-oct-7-enoyl)pyrrolidine-2-carbonyl]-amino}-2-vinylcyclopropanecarboxylic acid methyl ester 在 dichloro(o-isporopoxyphenylmethylene)(triphenylphosphine)ruthenium(II) N-甲基吡咯烷酮 、 2-巯基烟酸 、 caesium carbonate 作用下， 以 甲苯 为溶剂， 反应 44.0h， 生成 (1S,4R,6S,7Z,14S,18R)-14-cyclopentyloxycarbonylamino-18-[2-(2-isopropylamino-thiazol-4-yl)-7-methoxy-quinolin-4-yloxy]-2,15-dioxo-3,16-diaza-tricyclo[14.3.0.0^4,6]nonadec-7-ene-4-carboxylic acid methyl ester
  参考文献：
  名称：

  Efficient Large-Scale Synthesis of BILN 2061, a Potent HCV Protease Inhibitor, by a Convergent Approach Based on Ring-Closing Metathesis

  摘要：

  A multistep scalable synthesis of the clinically important hepatitis C virus (HCV) protease inhibitor BILN 2061 (1) is described. The synthesis is highly convergent and consists of two amide bond formations, one etherification, and one ring-closing metathesis (RCM) step, using readily available building blocks 2-5. The optimization of each step is described at length. The main focus of the paper is the study of the RCM step and the description of the main problems faced when scaling up to pilot scale this highly powerful but very challenging synthetic operation. Eventually, the RCM reaction was smoothly scaled up to produce > 400 kg of cyclized product.

  DOI：

  10.1021/jo060285j
• 作为产物：
  描述：

  N-Boc-反式-4-羟基-L-脯氨酸甲酯 在 盐酸 、 偶氮二甲酸二异丙酯 、 O-(benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate 、 三乙胺 、 N,N-二异丙基乙胺 、 三苯基膦 、 Methanaminium,N-[(dimethylamino)(3H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methylene]-N-methyl-, hexafluorophosphate(1-) 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基乙酰胺 、 水 、 甲苯 为溶剂， 反应 8.5h， 生成 (1S,2R)-1-{[(2S,4S)-4-(4-bromo-benzenesulfonyloxy)-1-((S)-2-cyclopentyloxycarbonylamino-oct-7-enoyl)pyrrolidine-2-carbonyl]-amino}-2-vinylcyclopropanecarboxylic acid methyl ester
  参考文献：
  名称：

  HCV蛋白酶抑制剂BILN 2061及其P3修饰类似物的简明合成

  摘要：

  BILN 2061的简明合成是通过更高效地安装P2 4-喹啉部分的方法，该方法是通过用4- α-羟基脯氨酸类似物通过以下方法制备的位于4-羟基脯氨酸中间体上的β- OBs基团的S N 2置换来实现的Mitsunobu反应与立体化学倒置。另外，本文还描述了P3单元的简短而实用的合成。从P1到15a的4步最终完成了BILN 2061的四个片段的最终组装，总产率为58％。的几个另外的类似物BILN 2061（WX-1 -使用对母体抑制剂BILN 2061所述的相同合成路线，成功合成了对P3单元进行了修饰的WX - 5）。

  DOI：

  10.1002/cjoc.201180270

文献信息

• Rational Design and Evaluation of Upgraded Grubbs/Hoveyda Olefin Metathesis Catalysts: Polyfunctional Benzylidene Ethers on the Test Bench
  作者：Michał Bieniek、Cezary Samojłowicz、Volodymyr Sashuk、Robert Bujok、Paweł Śledź、Noël Lugan、Guy Lavigne、Dieter Arlt、Karol Grela

  DOI：10.1021/om200463u

  日期：2011.8.8

  the aromatic ring, were synthesized: (H2IMes)(Cl)2Ru═C(H)[(C6H3X)OR] (NE2 (69% yield), R = CH(Me)(C(O)OMe), X = NO2; KE2 (57% yield), R = CH(Me)(C(O)OMe), X = C(O)Me; KK2 (56% yield), R = CH2C(O)Me, X = C(O)Me). All these complexes were used as catalyst precursors in standard metathesis reactions and compared with commercial catalysts such as Grubbs II (G2), Grubbs/Hoveyda II (H2), and Nitro catalyst

  该系列升级格鲁布斯/加入Hoveyda第二代催化剂（H的2 IMES）（CL）2 Ru═C（H）（C 6 H ^ 4 OR）（E2（71％产率），R = CH（Me）的（C（ O）OMe）; M2（58％产率），R = CH（C（O）OMe）2 ; KmE2（88％产率），R = CH 2 C（O）Me; Ket2（63％产率），R = CH 2 C（O）Et）; 通过Grubbs第二代催化剂（H 2 IMES）（Cl）2 Ru（CHPh）（PCy 3）（G2）与Grubbs第二代催化剂的反应制备C2（58％收率），R = C（Me）CN。邻位取代的醚H（Me）C═CHC在CuCl作为膦清除剂的情况下，在6 H 4 OR中存在。这些配合物的X射线结构表明，作为亚苄基醚的末端取代基安装的酯，酮或丙二酸酯基的末端氧与金属配位，形成八面体结构。相反，复合物C2的腈基保持不配位。合成了甚至更复杂的
• Olefin ring-closing metathesis as a powerful tool in drug discovery and development – potent macrocyclic inhibitors of the hepatitis C virus NS3 protease
  作者：Youla S. Tsantrizos、Jean-Marie Ferland、Andrew McClory、Martin Poirier、Vittorio Farina、Nathan K. Yee、Xiao-jun Wang、Nizar Haddad、Xudong Wei、Jinghua Xu、Li Zhang

  DOI：10.1016/j.jorganchem.2006.09.027

  日期：2006.12

  Peptidomimetic inhibitors of the hepatitis C NS3 protease often exhibit poor biopharmaceutical properties. Structure modification of a substrate-based tripeptide into a β-strand 15-membered ring scaffold provided a new class of peptidomimetics that are significantly superior as drug candidates to their acyclic precursors. Tripeptide dienes composed of three unnatural amino acid residues with numerous

  丙型肝炎病毒NS3蛋白酶的拟肽抑制剂通常表现出较差的生物药物特性。将基于底物的三肽结构修饰成β链15元环骨架，提供了一类新型的拟肽，它们作为药物的候选者显着优于其无环前体。使用闭环复分解（RCM），将具有三个手性中心的三个非天然氨基酸残基组成的三肽二烯有效地转化为高非对映异构体纯度的大环肽。对无环二烯的构象和RCM反应方案进行了广泛研究和优化，以实现潜在丙种肝炎感染治疗剂的有效合成。
• Making the family portrait complete: Synthesis of Electron Withdrawing Group activated Hoveyda-Grubbs catalysts bearing sulfone and ketone functionalities
  作者：Michał Bieniek、Robert Bujok、Mariusz Milewski、Dieter Arlt、Anna Kajetanowicz、Karol Grela

  DOI：10.1016/j.jorganchem.2020.121276

  日期：2020.7

  Synthesis of five Electron Withdrawing Group (EWG) activated Hoveyda-Grubbs' catalysts containing thioperfluoroalkyl, sulfone and ketone functions is reported. The catalytic activity of these catalysts was well correlated with the σp values of the Hammett constants for the respective EWGs. Importantly, one of new catalysts gave good results in synthesis of a macrocyclic precursor of anti-HCV agent

  据报道，含有硫全氟烷基，砜和酮官能团的五种吸电子基团（EWG）活化的Hoveyda-Grubbs催化剂的合成。这些催化剂的催化活性与各个EWG的Hammett常数的σp值高度相关。重要的是，一种新的催化剂在合成抗HCV剂BILN2061的大环前体中获得了良好的结果。
• [DE] NEUE METATHESEKATALYSATOREN<br/>[EN] NOVEL METATHESIS CATALYSTS<br/>[FR] NOUVEAUX CATALYSEURS DE METATHESE
  申请人：BOEHRINGER INGELHEIM INT

  公开号：WO2005016944A1

  公开（公告）日：2005-02-24

  Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen der Formel (1), ihre Darstellung, Zwischenprodukte der Darstellung und der Einsatz der Verbindungen der Formel (1) als Katalysatoren bei verschiedenen Metathesereaktionen. Die neuen Metathesekatalysatoren, die aus einfach zugänglichen Vorprodukten erhalten werden, besitzen eine hohe Aktivität und sind für jede Art von Metathesereaktion einsetzbar.

  这项发明涉及公式（1）的新连接，它们的制备，制备的中间体以及公式（1）连接在不同的交换反应中作为催化剂的应用。这些新的交换催化剂从易于获得的前体中获得，具有高活性并可用于任何类型的交换反应。
• MACROCYCLIC PEPTIDES ACTIVE AGAINST THE HEPATITIS C VIRUS
  申请人：LLINAS-BRUNET Montse

  公开号：US20090264346A1

  公开（公告）日：2009-10-22

  Compounds of formula (I): wherein R 1 , R 2 , X, R 3 , D, and the dotted line b are as defined herein; or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, are useful as inhibitors of the HCV NS3 protease.

  式(I)的化合物：其中R1，R2，X，R3，D和虚线b的定义如本文所述；或其药学上可接受的盐或酯，可用作HCV NS3蛋白酶的抑制剂。