阿莫罗芬 | 67467-83-8

• 物质功能分类: 原料药 - 人工合成抗感染类药 - 抗真菌类药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 阿莫罗芬
• 中文别名: 顺-2,6-二甲基-4-[2-甲基-3-(对叔戊基苯基)丙基]吗啉；(±)顺-2，6-二甲基-4［2-甲基-3-(对叔基苯基)丙基］吗啉；阿莫洛芬
• 英文名称: amorolfine
• 英文别名: Morpholine, 4-(3-(4-(1,1-dimethylpropyl)phenyl)-2-methylpropyl)-2,6-dimethyl-；2,6-dimethyl-4-[2-methyl-3-[4-(2-methylbutan-2-yl)phenyl]propyl]morpholine
• CAS: 67467-83-8
• 化学式: C₂₁H₃₅NO
• 分子量: 317.515
• InChiKey: MQHLMHIZUIDKOO-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  407.1±33.0 °C(Predicted)
• 密度：
  0.924±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于氯仿（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.7
• 重原子数：
  23
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.71
• 拓扑面积：
  12.5
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  2

制备方法与用途

药理作用

阿莫罗芬是由瑞士罗氏公司研发成功的一种局部抗真菌药物。其主要通过抑制真菌细胞壁麦角固醇生物合成的各步反应，干扰真菌细胞膜麦角固醇的合成，最终导致真菌死亡。它对多种致病菌如皮肤癣菌、念珠菌、皮炎芽生菌、隐球菌、荚膜组织胞浆菌及申克孢子丝菌等均有抗菌活性。此外，阿莫罗芬还对阴道白色念珠菌、甲癣及各种皮肤真菌病有显著疗效，但对阴道革兰阳性菌群感染无效，并且对器官真菌感染无作用。

药代动力学

盐酸阿莫罗芬搽剂可渗透并弥散于甲板中，有效根除甲板内及其下的真菌。尽管局部外用所致的全身吸收很少，即使连续使用一年以上，血浆中的药物浓度仍然低于检测水平。

用法用量

1. 甲真菌病：锉光病甲后将本药搽剂均匀涂抹于患处，每周1～2次，指甲感染一般连续用药6个月，趾甲感染需持续9～12个月。
2. 皮肤浅部真菌感染：采用0.25%乳膏剂局部涂抹，每日一次（qd），直至临床症状消失后继续治疗3～5日。
3. 阴道念珠菌病：先用温开水或0.02%高锰酸钾无菌溶液冲洗阴道或坐浴，然后将1枚栓剂置入阴道深处。

不良反应

即使在正确使用情况下，也可能会出现轻微的不良反应。例如局部甲床周围皮肤可能出现烧灼感、瘙痒、红斑和脱屑等症状，通常无需停药即可自行消失。极少数情况下会出现渗出、水疱、疼痛及炎症等现象，罕见发生荨麻疹。尚未见全身副作用报道。

注意事项

1. 如果不慎将阿莫罗芬搽剂误入眼内或耳内，请立即用清水冲洗，并就近咨询医生或药师。

2. 避免接触黏膜（如口腔、鼻），不得吸入。

3. 如不慎吞服本品，应立即就医咨询。

4. 请放置在儿童无法触及的地方。

5. 使用前如有必要，请锉光受感染的指（趾）甲，并用签除去残留的搽剂。

6. 若接触有机溶媒（如白酒、稀料等），需佩戴防护手套以保护指甲上的涂层。

7. 严禁用于组织器官全身性感染和阴道革兰阴性菌及阳性菌感染。

孕妇及哺乳期妇女用药

怀孕：在动物试验中，阿莫罗芬显示无致畸性但具有胚胎毒性。由于缺少怀孕妇女的临床研究资料，因此本品应禁用于怀孕或可能怀孕的妇女。 哺乳：因缺乏相关临床研究数据，建议避免使用。

儿童用药

目前缺乏儿童使用阿莫罗芬的相关临床研究资料，不推荐用于儿童。

用途

外用抗真菌药。与现有其他抗真菌药物的作用机制不同，它能抑制麦角甾醇生物合成中的两个关键酶：还原酶和异构化酶。体外具有极高的抗真菌活性，在体内也表现出优越的活性。对各种由真菌引起的皮肤病治愈率高达85%以上，并且特别适合治疗甲癣。

用途

广谱高效抗真菌药

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  阿莫罗芬 在 盐酸 作用下， 以 乙醇 为溶剂， 以77%的产率得到amorolfine hydrochloride
  参考文献：
  名称：

  Process of producing bepromoline

  摘要：

  本发明涉及一种制造公式(Ia)化合物的过程：所述过程包括：(i)在钯催化剂、甲醇和氢气的存在下，将公式(III)化合物与公式(IV)化合物接触，所述步骤(i)最好在碱性条件下进行，一旦氢气的消耗停止，加入乙酸。

  公开号：

  EP1749826A1
• 作为产物：
  描述：

  bepromoline HCl 、 2-氯代-2-甲基丁烷 在 iron(III) chloride 盐酸 、 sodium hydroxide 、 sodium phosphate 作用下， 以 二氯甲烷 、 水 为溶剂， 反应 2.5h， 生成 阿莫罗芬
  参考文献：
  名称：

  Process of producing bepromoline

  摘要：

  本发明涉及一种制造公式(Ia)化合物的过程：所述过程包括：(i)在钯催化剂、甲醇和氢气的存在下，将公式(III)化合物与公式(IV)化合物接触，所述步骤(i)最好在碱性条件下进行，一旦氢气的消耗停止，加入乙酸。

  公开号：

  EP1749826A1

文献信息

• Process for producing 3-[4-(1,1-dimethyl-propyl)-phenyl]2-methyl-propionaldehyde and cis-4{3-[4-(1,1-dimethyl-propyl)-phenyl]2-methyl-propyl}-2,6-dimethyl-morpholine (amorolfine)
  申请人：Galderma S.A.

  公开号：EP1842848A1

  公开（公告）日：2007-10-10

  The present invention discloses a new process for the preparation of 3-[4-(1,1-dimethyl-propyl)-phenyl]-2-methyl-propionaldehyde and for the preparation of cis-4-3-[4-(1,1-dimethyl-propyl)-phenyl]-2-methyl-propyl}-2,6-dimethyl-morpholine (Amorolfine).

  本发明公开了一种制备3-[4-(1,1-二甲基丙基)-苯基]-2-甲基-丙醛和制备顺式-4-3-[4-(1,1-二甲基丙基)-苯基]-2-甲基丙基}-2,6-二甲基吗啉（阿莫罗芬）的新工艺。
• [DE] VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON 4-(ALKYL)-1-(2-METHYL-3-(2,6-DIMETHYLMORPHOLIN)PROPYL) BENZOLVERBINDUNGEN<br/>[EN] METHOD FOR PRODUCING 4-(ALKYL)-1-(2-METHYL-3-(2,6-DIMETHYLMORPHOLINE)PROPYL) BENZOL COMPOUNDS<br/>[FR] PROCÉDÉ POUR PRÉPARER DES COMPOSÉS DE 4-(ALKYL)-1-(2-MÉTHYL-3-(2,6-DIMÉTHYLMORPHOLIN)PROPYL)BENZÈNE
  申请人：CILAG AG

  公开号：WO2011003455A1

  公开（公告）日：2011-01-13

  Verfahren zur Herstellung von 4-(Alkyl)-1-(2-methyl-3-(2,6- dimethylmorpholin)propyl)benzol, insbesondere zur Herstellung von 4-(1,1-Dimethylpropyl)-1-(2-methyl-3-(2,6-dimethylmorpholin)propyl)benzol (Amorolfin), mittels selektiver Reduktion der entsprechenden alpha-Benzylketoverbindung mit Wasserstoff, indem man die entsprechende 4-(Alkyl)-1-(2-methyl-1-oxo-3-(2,6- dimethylmorpholin)propyl)benzol-Verbindung als Salz einer starken Säure in einem geeigneten inerten Lösungsmittel vorlegt und dieses Salz in Gegenwart eines geeigneten Katalysators mit Wasserstoff hydriert.

  这是一种制备4-(烷基)-1-(2-甲基-3-(2,6-二甲基吗啡啶)丙基)苯的方法，特别是制备4-(1,1-二甲基丙基)-1-(2-甲基-3-(2,6-二甲基吗啡啶)丙基)苯（阿莫罗芬），通过使用氢选择性还原相应的α-苯乙酮化合物，将相应的4-(烷基)-1-(2-甲基-1-氧代-3-(2,6-二甲基吗啡啶)丙基)苯化合物作为强酸盐在适当的惰性溶剂中，并在适当催化剂的存在下与氢气加氢。
• SYNTHESIS OF 3-[4-(1,1-DIMETHYL-PROPYL)-PHENYL]-2-METHYL-PROPIONALDEHYDE AND cis-4--2,6-DIMETHYL-MORPHOLINE (AMOROLFINE)
  申请人：BOITEAU JEAN-GUY

  公开号：US20090131660A1

  公开（公告）日：2009-05-21

  3-[4-(1,1-Dimethyl-propyl)-phenyl]-2-methyl-propionaldehyde and cis-4-3-[4-(1,1-dimethyl-propyl)-phenyl]-2-methyl-propyl}-2,6-dimethyl-morpholine (Amorolfine) are synthesized, first by Heck reacting a compound of general formula (VI): with 2-methyl-prop-2-en-1-ol of formula (VII): in the presence of a palladium catalyst and a base, in a solvent selected from among N,N-dimethylformamide, polar protic and non-polar organic solvents, and at a temperature ranging from 60° C. to 150° C., and then conducting an amino reduction by reacting the 3-[4-(1,1-dimethyl-propyl)-phenyl]-2-methyl-propionaldehyde of formula (II) with cis-2,6-dimethyl morpholine of formula (IV): in the presence of a reducing agent and in a solvent.

  3-[4-(1,1-二甲基丙基)-苯基]-2-甲基-丙醛和顺式-4-3-[4-(1,1-二甲基丙基)-苯基]-2-甲基-丙基}-2,6-二甲基吗啡啉（阿莫罗芬）是通过首先在存在钯催化剂和碱以及选择自N，N-二甲基甲酰胺，极性质子和非极性有机溶剂之一的溶剂下，以60°C至150°C的温度范围内，使化合物的通用公式（VI）与化学式为（VII）的2-甲基-2-烯-1-醇进行Heck反应合成的，然后在存在还原剂和溶剂下，通过将化学式为（II）的3-[4-(1,1-二甲基丙基)-苯基]-2-甲基-丙醛与化学式为（IV）的顺式-2,6-二甲基吗啡啉进行氨基还原反应合成的。
• Process for the preparation of morpholine and piperidine derivatives
  申请人：Hoffmann-La Roche Inc.

  公开号：US04384116A1

  公开（公告）日：1983-05-17

  The invention relates to an improved process for the preparation of fungicidally active compounds of the formula ##STR1## wherein R.sub.1 and R.sub.2 individually are lower alkyl of from 1 to 4 carbons or halo-(lower alkyl) of from 1 to 4 carbons or R.sub.1 and R.sub.2 together with the carbon to which they are attached form a 3 to 7 membered cycloalkyl ring or lower alkyl-substituted cycloalkyl of from 4 to 9 carbons, R.sub.3, R.sub.4 and R.sub.5 individually are hydrogen or lower alkyl of from 1 to 4 carbons and X is methylene or oxygen, and salts of those compounds which are basic. The improved process comprises the reaction of a compound of the formula, ##STR2## wherein R.sub.3, R.sub.4, R.sub.5 and X have the significance given hereinabove, with a compound which forms a carbonium ion of the formula ##STR3## wherein R.sub.1 and R.sub.2 have the significance as given hereinabove.

  本发明涉及一种改进的制备式为##STR1##的杀菌活性化合物的方法，其中R.sub.1和R.sub.2分别是1至4个碳原子的低烷基或1至4个碳原子的卤代-(低烷基)或R.sub.1和R.sub.2与它们连接的碳形成一个3至7个成员的环烷基环或4至9个碳原子的低烷基取代的环烷基，R.sub.3、R.sub.4和R.sub.5分别是氢或1至4个碳原子的低烷基，X是亚甲基或氧，以及碱性的这些化合物的盐。改进的方法包括将式为##STR2##的化合物与形成碳离子的化合物反应，该碳离子的式为##STR3##，其中R.sub.1和R.sub.2具有上述给定的含义。
• Piperidines morpholines, etc., and fungicidal compositions thereof
  申请人：Hoffmann-La Roche Inc.

  公开号：US04202894A1

  公开（公告）日：1980-05-13

  Heterocyclic compounds characterized by the formula ##STR1## wherein R, R.sub.1, R.sub.2, R.sub.3, R.sub.4, R.sub.5, R.sub.6, X and z are as hereinafter set forth, prepared, inter alia, by reacting a compound characterized by the formula ##STR2## with an amine characterized by the formula ##STR3## wherein R, R.sub.1, R.sub.2, R.sub.3, R.sub.4, R.sub.5, R.sub.6, X and Y are as hereinafter set forth, are described. The end products are useful as fungicidal agents.

  本文描述了具有以下式子的杂环化合物的特征：##STR1## 其中R，R.sub.1，R.sub.2，R.sub.3，R.sub.4，R.sub.5，R.sub.6，X和z的定义如下，其中，该杂环化合物可以通过将具有以下式子的化合物：##STR2## 与具有以下式子的胺反应而制备而成：##STR3## 其中R，R.sub.1，R.sub.2，R.sub.3，R.sub.4，R.sub.5，R.sub.6，X和Y的定义如下。最终产物可用作杀真菌剂。