8-(3-(4-acryloylpiperazin-1-yl)propyl)-6-(2,6-dichloro-3,5-dimethoxyphenyl)-2-(methylamino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-one | 1802929-43-6

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡啶及其衍生物
• 英文名称: 8-(3-(4-acryloylpiperazin-1-yl)propyl)-6-(2,6-dichloro-3,5-dimethoxyphenyl)-2-(methylamino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-one
• 英文别名: PRN1371；Prn1371；6-(2,6-dichloro-3,5-dimethoxyphenyl)-2-(methylamino)-8-[3-(4-prop-2-enoylpiperazin-1-yl)propyl]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one
• CAS: 1802929-43-6
• 化学式: C₂₆H₃₀Cl₂N₆O₄
• 分子量: 561.468
• InChiKey: PUIXMSRTTHLNKI-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  771.7±70.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.341±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO:15.0(最大浓度 mg/mL);26.0(最大浓度 mM)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.5
• 重原子数：
  38
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.38
• 拓扑面积：
  100
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  8

制备方法与用途

生物活性

PRN1371是FGFR1-4的不可逆性共价抑制剂，其对FGFR1、2、3、4和CSF1R的IC50分别为0.6、1.3、4.1、19.3和8.1 nM。

靶点

Target	Value
FGFR1 (Cell-free assay)	0.6 nM
FGFR2 (Cell-free assay)	1.3 nM
FGFR3 (Cell-free assay)	4.1 nM
CSF1R (Cell-free assay)	8.1 nM
FGFR4 (Cell-free assay)	19.3 nM

体外研究

PRN1371是一种FGFR1-4的不可逆性抑制剂，具有高的生化效力和细胞活性（FGFR1 IC50 = 0.6 nM, SNU16 IC50 = 2.6 nM），持续的靶点结合（FGFR1 占有率 24 h = 96%）。在浓度为1 μM时，对hERG的抑制程度小于30%，且具有良好的药物稳定性（BME反应Kd > 100 μM），溶解性及口服生物利用度良好。

体内研究

向大鼠进行静脉注射给药以研究PRN1371的药代动力学特征。结果显示，PRN1371具有快速清除率（Cl = 160 ml/min/kg），口服给药（20 mg/kg, p.o）具有高的口腔暴露、接触（AUC = 4348 h·ng/mL），半衰期为3.8小时。在大鼠、犬类和食蟹猴中，PRN1371静脉注射均具快速清除率，而猴与大鼠和狗在口服暴露量和生物利用度方面存在较大的物种差异。

在大鼠中，口服给药后具有高的暴露量（例如Cmax = 1785 ng/mL, AUC = 4348 ng·h/mL），生物利用度（F）>100%，表明20 mg/kg PRN1371能被良好吸收，清除过程不完全饱和。静脉注射和口服给药的半衰期在大鼠中分别为0.8小时和3.8小时，显示口服给药后清除可能达到饱和。

狗中的口服吸收度和生物利用度（F<15%）较低。在SNU16胃癌移植瘤小鼠模型中，PRN1371诱导肿瘤体积剂量依赖性的减少，在最高剂量10 mg/kg b.i.d处理27天的情况下，肿瘤生长抑制可高达68%。所有检测剂量均未发现显著的体重下降现象。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  8-(3-(4-acryloylpiperazin-1-yl)propyl)-6-(2,6-dichloro-3,5-dimethoxyphenyl)-2-(methylamino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-one 在 盐酸 作用下， 以 二氯甲烷 、 水 为溶剂， 反应 72.0h， 生成 8-(3-(4-acryloylpiperazin-1-yl)propyl)-6-(2,6-dichloro-3,5-dimethoxyphenyl)-2-(methylamino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-one hydrochloride
  参考文献：
  名称：

  [EN] PROCESSES FOR PREPARING AN FGFR INHIBITOR
  [FR] PROCÉDÉS DE PRÉPARATION D'UN INHIBITEUR DE FGFR

  摘要：

  披露了本发明的是制备8-(3-(4-丙烯酰基哌嗪-l-基)丙基)-6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)吡啶[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮和FGFR抑制剂的过程，以及它们的的多晶型物和/或盐型。

  公开号：

  WO2017027567A1
• 作为产物：
  描述：

  2,4-二氯-1,5-二甲氧基-3-甲基苯 在 盐酸 、 N-溴代丁二酰亚胺(NBS) 、 偶氮二异丁腈 、 potassium carbonate 、 溶剂黄146 、 三乙胺 、 间氯过氧苯甲酸 、 sodium nitrite 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 四氯化碳 、 二氯甲烷 、 氯仿 、 二甲基亚砜 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 丙酮 、 叔丁醇 为溶剂， 生成 8-(3-(4-acryloylpiperazin-1-yl)propyl)-6-(2,6-dichloro-3,5-dimethoxyphenyl)-2-(methylamino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-one
  参考文献：
  名称：

  发现不可逆的共价FGFR抑制剂8-（3-（4-丙烯酰基哌嗪-1-基）丙基）-6-（2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基）-2-（甲氨基）吡啶[2,3 - d ]嘧啶-7（8 ħ） -酮（PRN1371）实体瘤的治疗

  摘要：

  FGF / FGFR途径的异常信号在癌症中经常发生，并且是许多实体瘤中的致癌驱动因素。FGFR作为治疗靶标的临床验证已在膀胱癌，肝癌，肺癌，乳腺癌和胃癌中得到证实。我们的目标是开发一种不可逆的FGFR1-4共价抑制剂，用于肿瘤适应症。不可逆的共价结合机制赋予许多所需的药理学益处，包括高效力，选择性和延长的靶标抑制作用。在这里，我们报告了我们不可逆的共价药物发现计划的基于结构的设计，药物化学优化和独特的ADME分析，最终发现了化合物34（PRN1371），这是一种高度选择性和有效的FGFR1-4抑制剂。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.7b00360

文献信息

• [EN] QUINOLONE DERIVATIVES AS FIBROBLAST GROWTH FACTOR RECEPTOR INHIBITORS<br/>[FR] DÉRIVÉS DE QUINOLONE UTILISÉS EN TANT QU'INHIBITEURS DU RÉCEPTEUR DU FACTEUR DE CROISSANCE DES FIBROBLASTES
  申请人：PRINCIPIA BIOPHARMA INC

  公开号：WO2016191172A1

  公开（公告）日：2016-12-01

  Compounds of formula (I) that are Fibroblast Growth Factor Inhibitors (FGFR) and are therefore useful for the treatment of diseases treatable by inhibition of FGFR are disclosed. Also disclosed are pharmaceutical compositions containing such compounds and processes for preparing such compounds.

  公式(I)的化合物是成纤维细胞生长因子抑制剂（FGFR），因此可用于治疗可通过抑制FGFR治疗的疾病。还披露了包含此类化合物的药物组合物以及制备此类化合物的过程。
• [EN] BICYCLIC HETEROARYL DERIVATIVES AS ECTONUCLEOTIDE PYROPHOSPHATASE PHOSPHODIESTERASE 1 INHIBITORS<br/>[FR] DÉRIVÉS HÉTÉROARYLE BICYCLIQUES UTILISÉS EN TANT QU'INHIBITEURS DE L'ECTONUCLÉOTIDE PYROPHOSPHATASE/PHOSPHODIESTÉRASE 1
  申请人：RIBOSCIENCE LLC

  公开号：WO2020210649A1

  公开（公告）日：2020-10-15

  The present disclosure provides certain bicyclic heteroaryl compounds that inhibit ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase 1 (ENPP1) enzymatic activity and are therefore useful for the treatment of diseases and conditions modulated at least in part by ENPP1. In some embodiments, the bicyclic heteroaryl compounds includes those of Formula (I). Also provided herein are pharmaceutical compositions containing such compounds and processes for preparing such compounds.

  本公开提供了一些抑制细胞外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶1（ENPP1）酶活性的双环杂环芳基化合物，因此对于治疗至少部分受ENPP1调节的疾病和病况是有用的。在某些实施例中，双环杂环芳基化合物包括式（I）中的化合物。本文还提供了含有这类化合物的药物组合物以及制备这类化合物的方法。
• [EN] HISTONE METHYLTRANSFERASE INHIBITORS<br/>[FR] INHIBITEURS D'HISTONE MÉTHYLTRANSFÉRASE
  申请人：GLOBAL BLOOD THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2017142947A1

  公开（公告）日：2017-08-24

  The present disclosure provides certain compounds of formula (I) that are histone methyltransferases G9a and/or GLP inhibitors and are therefore useful for the treatment of diseases treatable by inhibition of G9a and/or GLP such as cancers and hemoglobinpathies such as beta-thalassemia and sickle cell disease. Also provided are pharmaceutical compositions containing such compounds as well as processes and intermediates for preparing such compounds.

  本公开提供了某些公式(I)的化合物，这些化合物是组蛋白甲基转移酶G9a和/或GLP的抑制剂，因此可用于治疗可通过抑制G9a和/或GLP治疗的疾病，如癌症和血红蛋白病，例如β-地中海贫血和镰状细胞病。还提供了含有这些化合物的药物组合物以及制备这些化合物的过程和中间体。
• [EN] QUINAZOLINE DERIVATIVES AS ECTONUCLEOTIDE PYROPHOSPHATASE PHOSPHODIESTERASE 1 INHIBITORS<br/>[FR] DÉRIVÉS DE QUINAZOLINE UTILISÉS EN TANT QU'INHIBITEURS D'ECTONUCLÉOTIDE PYROPHOSPHATASE/PHOSPHODIESTÉRASE 1
  申请人：RIBOSCIENCE LLC

  公开号：WO2020140001A1

  公开（公告）日：2020-07-02

  The present disclosure provides certain quinazoline compounds that inhibit ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase 1 (ENPP1) enzymatic activity and are therefore useful for the treatment of diseases and conditions modulated at least in part by ENPP1. Also provided are pharmaceutical compositions containing such compounds and processes for preparing such compounds.

  本公开提供了一些抑制细胞外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶1（ENPP1）酶活性的喹唑啉化合物，因此对于治疗至少部分受ENPP1调节的疾病和病况是有用的。还提供了含有这些化合物的药物组合物以及制备这些化合物的方法。
• 一种泛FGFR共价抑制剂PRN1371的合成路线
  申请人：湖南师范大学

  公开号：CN112142733A

  公开（公告）日：2020-12-29

  本发明涉及一种泛FGFR共价抑制剂PRN1371的合成路线，属于药物化学领域。本发明PRN1371的合成路线步骤包括11步，涉及的多种中间体在后处理过程中通过简单的操作即可实现产物的纯化，解决产物难分离和纯化操作收率低等问题，有利于工业化生产。本发明的目的在于提供一种FGFR不可逆共价抑制剂PRN1371的合成路线，本方法合成步骤少，操作简单，产率高，降低了生产成本，为PRN1371工业化生产提供了新的合成思路。