(R)-9-{3-Fluoro-2-[(diethylphosphoryl)methoxy]propyl}adenine | 1338605-38-1

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 咪唑并嘧啶类
• 英文名称: (R)-9-{3-Fluoro-2-[(diethylphosphoryl)methoxy]propyl}adenine
• 英文别名: (R)- 9-{3-fluoro-2-[(diethylphosphoryl)methoxy]propyl}adenine；diethyl (R)-9-[3-fluoro-2-(phosphonomethoxy)propyl]adenine
• CAS: 1338605-38-1
• 化学式: C₁₃H₂₁FN₅O₄P
• 分子量: 361.313
• InChiKey: PMBKFLLAJBYHCP-JTQLQIEISA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.99
• 重原子数：
  24.0
• 可旋转键数：
  10.0
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.62
• 拓扑面积：
  114.38
• 氢给体数：
  1.0
• 氢受体数：
  9.0

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (R)-9-{3-Fluoro-2-[(diethylphosphoryl)methoxy]propyl}adenine 在 三甲基溴硅烷 、 水 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 生成 (R)-(((1-(6-amino-9H-purin-9-yl)-3-fluoropropan-2-yl)oxy)methyl)phosphonic acid
  参考文献：
  名称：

  Enantiomeric radiochemical synthesis of R and S (1-(6-amino-9H-purin-9-yl)-3-fluoropropan-2-yloxy)methylphosphonic acid (FPMPA)

  摘要：

  针对感染人类免疫缺陷病毒（HIV）患者的治疗需要长期多药物联合管理。一些患者治疗最终失败的问题引发了人们对药物在组织中的浓度的质疑。通过合适的放射性标记化合物，我们可以利用正电子发射断层扫描（PET）为各种组织提供定量的时间—活动曲线。我们开发了一种氟-18标记的替诺福韦类似物，该类是替诺福韦DF的活性代谢物，替诺福韦DF是一种常用的多药物治疗成分。由于(1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3-氟丙基-2-氧甲基)磷酸(FPMPA)具有手性中心，我们制备了两种对映异构体，并确认S-异构体的抗病毒活性显著高于R-异构体。在用SHIVDH12R感染的人MT4细胞的病毒复制抑制实验中，S-FPMPA的IC50为1.85 µM（95% CI；0.8–5.53），而R-异构体则无活性。我们制备了合适的手性前体，以便于氟-18的引入。[18F]FPMPA的外消旋体、R或S形式在38±5%的产率下进行了50分钟的合成（n=23，考虑衰变后修正）。该产品具有高放化学纯度和对映体纯度。最终产品的特定活性在轰击结束时为4.0±1.8 Ci/µmol。该产品可能为动物模型中的药物组织分布提供信息，尤其是在慢性药物治疗下。版权 © 2008 John Wiley & Sons, Ltd.

  DOI：

  10.1002/jlcr.1505
• 作为产物：
  描述：

  腺嘌呤 在 吡啶 、 三甲基溴硅烷 、 sodium hydride 、 溶剂黄146 、 tetramethylammonium hydrogen difluoride 、 sodium t-butanolate 作用下， 以 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 甲苯 、 乙腈 为溶剂， 反应 9.25h， 生成 (R)-9-{3-Fluoro-2-[(diethylphosphoryl)methoxy]propyl}adenine
  参考文献：
  名称：

  [EN] PHOSPHONATES WITH REDUCED TOXICITY FOR TREATMENT OF VIRAL INFECTIONS
  [FR] PHOSPHONATES PRÉSENTANT UNE TOXICITÉ RÉDUITE POUR LE TRAITEMENT D'INFECTIONS VIRALES

  摘要：

  公开号：

  WO2011130557A3

文献信息

• Expanding the Antiviral Spectrum of 3-Fluoro-2-(phosphonomethoxy)propyl Acyclic Nucleoside Phosphonates: Diamyl Aspartate Amidate Prodrugs
  作者：Min Luo、Elisabetta Groaz、Graciela Andrei、Robert Snoeck、Raj Kalkeri、Roger G. Ptak、Tracy Hartman、Robert W. Buckheit、Dominique Schols、Steven De Jonghe、Piet Herdewijn

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.7b00416

  日期：2017.7.27

  immunodeficiency virus (HIV) agents, while being completely devoid of antiviral activity against a wide range of DNA viruses. The derivatization of the phosphonic acid functionality of FPMPs with a diamyl aspartate phenoxyamidate group led to a novel generation of compounds that not only demonstrate drastically improved antiretroviral potency but also are characterized by an expanded spectrum of activity

  已知含有3-氟-2-（膦酰基甲氧基）丙基（FPMP）侧链的无环核苷是中等效力的抗人免疫缺陷病毒（HIV）剂，而完全没有针对多种DNA病毒的抗病毒活性。FPMPs的膦酸官能团与天冬氨酸二戊基苯氧酰胺酯基团的衍生化产生了新一代的化合物，这些化合物不仅显示出极大的抗逆转录病毒效力，而且其活性范围广，还涵盖了乙型肝炎和疱疹病毒。最好的化合物，（S-FPMPA酰胺化物前药在低纳摩尔浓度下在TZM-b1和外周血单核细胞中发挥抗HIV-1活性，对乙型肝炎病毒（HBV）和水痘带状疱疹病毒（VZV）表现出出色的效力。该前药在酸性和人血浆介质中稳定，但在人肝微粒体中有效处理，半衰期为2分钟。（R）异构体鸟嘌呤衍生物作为选择性活性的抗HIV和抗HBV抑制剂出现，同时对人肝母细胞瘤细胞无毒。值得注意的是，含嘧啶的前药（S）-Asp-FPMPC是该系列中唯一显示微摩尔抗人巨细胞病毒（HCMV）效力的同类物。
• WO2008/134578
  申请人：——

  公开号：——

  公开（公告）日：——
• [EN] PHOSPHONATES WITH REDUCED TOXICITY FOR TREATMENT OF VIRAL INFECTIONS<br/>[FR] PHOSPHONATES PRÉSENTANT UNE TOXICITÉ RÉDUITE POUR LE TRAITEMENT D'INFECTIONS VIRALES
  申请人：UNIV CALIFORNIA

  公开号：WO2011130557A3

  公开（公告）日：2012-03-22
• Enantiomeric radiochemical synthesis of R and S (1-(6-amino-9H-purin-9-yl)-3-fluoropropan-2-yloxy)methylphosphonic acid (FPMPA)
  作者：Dale O. Kiesewetter、Kathleen Knudson、Matt Collins、Sharat Srinivasula、Esther Lim、Michele Di Mascio

  DOI：10.1002/jlcr.1505

  日期：2008.3.30

  Therapy for human immunodeficiency virus (HIV)-infected patients requires chronic multidrug administration. The eventual failure of therapy in some patients has brought into question the tissue concentration of the drugs. With an appropriately radiolabeled compound, we could utilize positron emission tomography to provide quantitative time–activity curves for various tissues. We have developed a fluorine-18 labeled analog of Tenofovir, the active metabolite of Tenofovir DF, a commonly prescribed component of multidrug therapy. Because (1-(6-amino-9H-purin-9-yl)-3-fluoropropan-2-yloxy)methylphosphonic acid (FPMPA) has a chiral center, we prepared both enantiomers and confirmed that the S-isomer exhibited significantly higher antiviral activity than the R-isomer. In viral replication inhibition assays in human MT4 cells infected with SHIVDH12R, S-FPMPA had an IC50 of 1.85 µM (95% CI; 0.8–5.53), while the R-isomer was inactive. An appropriate chiral precursor was prepared to allow the incorporation of fluorine-18. The [18F]FPMPA in racemic, R, or S form was prepared in a 50 min synthesis in 38±5% yield (n=23, corrected for decay). The product was of high radiochemical and enantiomeric purity. The specific activity of the final product was 4.0±1.8 Ci/µmol at EOB (end of bombardment). This product may provide information about drug tissue distribution in animal models under chronic drug treatment. Copyright © 2008 John Wiley & Sons, Ltd.

  针对感染人类免疫缺陷病毒（HIV）患者的治疗需要长期多药物联合管理。一些患者治疗最终失败的问题引发了人们对药物在组织中的浓度的质疑。通过合适的放射性标记化合物，我们可以利用正电子发射断层扫描（PET）为各种组织提供定量的时间—活动曲线。我们开发了一种氟-18标记的替诺福韦类似物，该类是替诺福韦DF的活性代谢物，替诺福韦DF是一种常用的多药物治疗成分。由于(1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3-氟丙基-2-氧甲基)磷酸(FPMPA)具有手性中心，我们制备了两种对映异构体，并确认S-异构体的抗病毒活性显著高于R-异构体。在用SHIVDH12R感染的人MT4细胞的病毒复制抑制实验中，S-FPMPA的IC50为1.85 µM（95% CI；0.8–5.53），而R-异构体则无活性。我们制备了合适的手性前体，以便于氟-18的引入。[18F]FPMPA的外消旋体、R或S形式在38±5%的产率下进行了50分钟的合成（n=23，考虑衰变后修正）。该产品具有高放化学纯度和对映体纯度。最终产品的特定活性在轰击结束时为4.0±1.8 Ci/µmol。该产品可能为动物模型中的药物组织分布提供信息，尤其是在慢性药物治疗下。版权 © 2008 John Wiley & Sons, Ltd.