N-[[4-[[[(2-methylphenyl)amino]carbonyl]amino]-phenyl]acetyl]-L-leucyl-L-aspartyl-L-valyl-L-proline | 187735-94-0

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: N-[[4-[[[(2-methylphenyl)amino]carbonyl]amino]-phenyl]acetyl]-L-leucyl-L-aspartyl-L-valyl-L-proline
• 英文别名: N-[[4-[[[(2-methylphenyl)amino]carbonyl]amino]phenyl]acetyl]-L-leucyl-L-aspartyl-L-valyl-L-proline；4-[(2-tolyl)-urea]-phenylacetyl-Leu-Asp-Val-Pro-OH；BIO-1211；BIO1211；L-Proline, N-((4-((((2-methylphenyl)amino)carbonyl)amino)phenyl)acetyl)-L-leucyl-L-alpha-aspartyl-L-valyl-；(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-3-carboxy-2-[[(2S)-4-methyl-2-[[2-[4-[(2-methylphenyl)carbamoylamino]phenyl]acetyl]amino]pentanoyl]amino]propanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid
• CAS: 187735-94-0
• 化学式: C₃₆H₄₈N₆O₉
• 分子量: 708.812
• InChiKey: NVVGCQABIHSJSQ-KFZSMJGVSA-N

物化性质

• 沸点：
  962.2±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.306±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  在 0.2M PBS 中溶解度为 2 mg/ml

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3
• 重原子数：
  51
• 可旋转键数：
  16
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.47
• 拓扑面积：
  223
• 氢给体数：
  7
• 氢受体数：
  9

制备方法与用途

生物活性

BIO-1211 是一种高度选择性的、具有口服活性的 α4β1 (VLA-4) 抑制剂，其对 α4β1 和 α4β7 的 IC50 值分别为 4 nM 和 2 μM。

靶点	IC50 值
α4β1	4 nM
α4β7	2 μM
α1β1	>100 μM
α5β1	>100 μM
α6β1	>100 μM
αLβ2	>100 μM
αIIbβ3	>100 μM

体内研究

BIO-1211 (5 和 10 mg/kg，口服，每隔一天一次) 在 EAE 模型中以剂量无关的方式减少了细胞因子表达、白细胞迁移和炎症反应。BIO-1211 显著降低了 EAE 的临床评分，并与 TNF-α、IL-17、IFN-γ 和 CD11b+ 以及 CD45+ 细胞浸润到大脑皮质的减少相关。

实验条件

动物模型	C57BL/6 小鼠（雄性，8 周龄，20-25 g）
剂量	5 和 10 mg/kg
给药方式及时间	口服，每隔一天一次，在免疫前开始给药至免疫后第 21 天

实验结果

• 能够预防 EAE 的诱导。
• 显著延迟了 EAE 的发病，并减少了与对照组相比的临床症状严重程度。
• 显著减少了 CD11b 和 CD45 在对照组中的表达。
• 目标炎症细胞因子（IFNγ、IL-17 和 TNF-α）的 mRNA 及可溶形式显著减少。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  L-脯氨酸苄酯盐酸盐 在 palladium on activated charcoal 盐酸 、 氢气 、 1-羟基苯并三唑 、 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺 、 三乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 二氯甲烷 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 25.0 ℃ 、310.26 kPa 条件下， 反应 32.0h， 生成 N-[[4-[[[(2-methylphenyl)amino]carbonyl]amino]-phenyl]acetyl]-L-leucyl-L-aspartyl-L-valyl-L-proline
  参考文献：
  名称：

  整合素alpha4beta1的选择性紧密结合抑制剂，可抑制过敏性气道反应。

  摘要：

  整联蛋白α4beta1介导白细胞募集，激活，介质释放和凋亡抑制，并且它在炎症病理生理学中发挥着核心作用。描述了基于来自细胞纤连蛋白交替剪接的连接段1（CS-1）肽的Leu-Asp-Val（LDV）序列的高亲和力，选择性的alpha4beta1抑制剂，该抑制剂采用了新型N端肽“上限”策略。一种抑制剂BIO-1211的效价比起始肽高约10（6）倍，并表现出紧密结合的特性（koff = 1.4 x 10（-4）s-1，KD = 70 pM），这是一个了不起的发现用于蛋白质受体的非共价小分子抑制剂。BIO-1211对激活形式的alpha4beta1也具有200倍的选择性，并且它刺激整联蛋白beta1亚基上配体诱导的表位的表达，与受体的配体结合位点的占有率一致的性质。用3毫克雾化剂量的BIO-1211预处理过敏羊可抑制抗原攻击后的早期和晚期气道反应，并防止非特异性气道对卡巴胆碱的过度反应。这些结果表

  DOI：

  10.1021/jm980673g

文献信息

• New substituted spiro[cycloalkyl-1,3'-indo]-2'(1'H)-one derivatives and their use as p38 mitogen-activated kinase inhibitors
  申请人：Laboratorios Almirall, S.A.

  公开号：EP2108641A1

  公开（公告）日：2009-10-14

  This invention is directed to new inhibitors of the p38 mitogen-activated protein kinase having the general formula (I) to processes for their preparation; to pharmaceutical compositions comprising them; and to their use in therapy.

  这项发明涉及具有一般式(I)的新p38丝裂原活化蛋白激酶抑制剂；其制备方法；包含它们的药物组合物；以及它们在治疗中的应用。
• New 7-phenyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-one derivatives
  申请人：Almirall, S.A.

  公开号：EP2322176A1

  公开（公告）日：2011-05-18

  This invention is directed to new inhibitors of the p38 mitogen-activated protein kinase having the general formula (I), to pharmaceutical compositions comprising them, and to their use in therapy.

  这项发明涉及具有一般式(I)的新p38丝裂原活化蛋白激酶抑制剂，以及包含它们的药物组合物，以及它们在治疗中的应用。
• [EN] NEW 7-PHENYL-[1,2,4]TRIAZOLO[4,3-A]PYRIDIN-3(2H)-ONE DERIVATIVES<br/>[FR] NOUVEAUX DÉRIVÉS DE 7-PHÉNYL-[1,2,4]TRIAZOLO[4,3-A]PYRIDIN-3(2H)-ONE
  申请人：ALMIRALL SA

  公开号：WO2011057757A1

  公开（公告）日：2011-05-19

  This invention is directed to new inhibitors of the p38 mitogen-activated protein kinase having the general formula (I), to processes for their preparation, to pharmaceutical compositions comprising them, and to their use in therapy.

  这项发明涉及具有一般式(I)的新p38丝裂原活化蛋白激酶抑制剂，涉及它们的制备方法，包括它们的药物组合物，以及它们在治疗中的应用。
• New substituted indolin-2-one derivatives and their use as p39 mitogen-activated kinase inhibitors
  申请人：Laboratorios Almirall, S.A.

  公开号：EP2113503A1

  公开（公告）日：2009-11-04

  This invention is directed to new inhibitors of the p38 mitogen-activated protein kinase having the general formula (I) to processes for their preparation; to pharmaceutical compositions comprising them; and to their use in therapy.

  这项发明涉及具有一般式(I)的新p38丝裂原活化蛋白激酶抑制剂；其制备方法；包含它们的药物组合物；以及它们在治疗中的应用。
• Pyrazine Derivatives Useful as Adenosine Receptor Antagonists
  申请人：Vidal Juan Bernat

  公开号：US20090042891A1

  公开（公告）日：2009-02-12

  The present disclosure relates to a compound of formula (I) wherein: A is an optionally substituted monocyclic or polycyclic aryl or heteroaryl group; B is an optionally substituted monocyclic nitrogen-containing heteroaryl group; and either a) R 1 and R 2 are chosen from a hydrogen atom and specified substituents, or b) R 2 , R 1 and the —NH— group to which R 1 is attached, form a moiety chosen from the moiety of formulae (IIa) and (IIb): or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a N-oxide thereof. The present disclosure also relates to a method for treating a subject afflicted with a pathological condition or disease susceptible to amelioration by antagonism of the A 2B adenosine receptor.

  本公开涉及一种式（I）的化合物，其中：A是可选取的取代的单环或多环芳基或杂芳基基团；B是可选取的取代的单环含氮杂芳基基团；并且要么a）R1和R2选择自氢原子和指定的取代基，要么b）R2、R1和R1附着的—NH—基团形成式（IIa）和（IIb）的基团：或其药学上可接受的盐或其N-氧化物。本公开还涉及一种治疗患有病理状况或疾病，易于通过拮抗A2B腺苷受体而改善的受试者的方法。