3-[(6-氯噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)甲氧基]-2,6-二氟苯甲酰胺 | 951120-33-5

• 物质功能分类: 医药中间体 - 杂环化合物
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 3-[(6-氯噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)甲氧基]-2,6-二氟苯甲酰胺
• 英文名称: 3-[(6-chloro[1,3]thiazolo[5,4-b]pyridin-2-yl)methoxy]-2,6-difluorobenzamide
• 英文别名: 3-({6-chloropyrido[3,2-d][1,3]thiazol-2-yl}methoxy)-2,6-difluorobenzamide；3-((6-chlorothiazolo[5,4-b]pyridin-2-yl)methoxy)-2,6-difluorobenzamide；5-chloro-2-(2,4-difluoro-3-aminocarbonylphenoxy)methylpyridylthiazole；PC190723；3-(6-chloro-thiazolo[5,4-b]pyridin-2-ylmethoxy)-2,6-difluoro-benzamide；3-[(6-chloro-[1,3]thiazolo[5,4-b]pyridin-2-yl)methoxy]-2,6-difluorobenzamide
• CAS: 951120-33-5
• 化学式: C₁₄H₈ClF₂N₃O₂S
• 分子量: 355.752
• InChiKey: INYJNSBDHOVLAH-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  218 °C
• 沸点：
  462.3±45.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.593±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.8
• 重原子数：
  23
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.07
• 拓扑面积：
  106
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  7

制备方法与用途

PC190723 是一种细菌细胞分裂蛋白 FtsZ 抑制剂（IC50：55 ng/ml），具有抗菌活性，能够抑制葡萄球菌。PC190723 可提高 FtsZ 蛋白的高亲和力构象稳定性，并通过优先与每个组装的蛋白质结合来稳定聚合物，从而防止其分解。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  3-[(6-氯噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)甲氧基]-2,6-二氟苯甲酰胺 在 溶剂黄146 作用下， 反应 13.0h， 生成 N-acetyl-3-[(6-chloro-[1,3]thiazolo[5,4-b]pyridin-2-yl)methoxy]-2,6-difluorobenzamide
  参考文献：
  名称：

  ANTIMICROBIAL AGENTS

  摘要：

  该发明提供了式(I)的化合物： 其中R1-R3，n和W具有规范中定义的任何值，并且其盐。这些化合物具有良好的溶解性，可用于治疗细菌感染。

  公开号：

  US20150133465A1
• 作为产物：
  描述：

  2,6-二氟-3-(甲氧基甲氧基)苯甲酸 在 盐酸 、 ammonium hydroxide 、 水 、 potassium carbonate 、 sodium iodide 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 、 乙腈 为溶剂， 反应 31.08h， 生成 3-[(6-氯噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)甲氧基]-2,6-二氟苯甲酰胺
  参考文献：
  名称：

  A Facile Approach to the Synthesis of 3-(6-Chloro-thiazolo[5,4-b]pyridin-2-ylmethoxy)-2,6-difluoro-benzamide (PC190723)

  摘要：

  Practical synthesis of PC 190723, a bacterial cell division protein Ftsz inhibitor, has been achieved in a high overall yield of 45% in six steps from commercially available starting materials.

  DOI：

  10.1055/s-0031-1290777

文献信息

• [EN] ANTIMICROBIAL AGENTS<br/>[FR] AGENTS ANTIMICROBIENS
  申请人：UNIV RUTGERS

  公开号：WO2014074932A1

  公开（公告）日：2014-05-15

  The invention provides compounds of formula (I): wherein R1-R3, n, and W have any of the values defined in the specification, and salts thereof. The compounds have good solubility and are useful for treating bacterial infections.

  该发明提供了式（I）的化合物：其中R1-R3，n和W具有规范中定义的任何值，以及其盐。这些化合物具有良好的溶解性，并可用于治疗细菌感染。
• [EN] ANTIMICROBIAL AGENTS<br/>[FR] AGENTS ANTI-MICROBIENS
  申请人：UNIV RUTGERS

  公开号：WO2013142712A1

  公开（公告）日：2013-09-26

  The invention provides compounds of formual (I): wherein R1-R7 and W have any of the values defined in the specification, and salts thereof. The compounds have good solubility and are useful for treating bacterial infections.

  该发明提供了式(I)的化合物：其中R1-R7和W具有规范中定义的任何值，以及其盐。这些化合物具有良好的溶解性，并可用于治疗细菌感染。
• Practical Synthesis of PC190723, an Inhibitor of the Bacterial Cell Division Protein FtsZ
  作者：Nohemy A. Sorto、Marilyn M. Olmstead、Jared T. Shaw

  DOI：10.1021/jo101720y

  日期：2010.11.19

  A high-yielding and practical synthesis of the bacterial cell division inhibitor PC190723 is described. The synthesis is completed in a longest linear sequence of five steps from commercially available starting materials and can be readily executed on a multigram scale.

  描述了细菌细胞分裂抑制剂 PC190723 的高产和实用合成。该合成以最长的五个步骤的线性序列从市售起始材料中完成，并且可以很容易地以多克规模进行。
• An FtsZ-Targeting Prodrug with Oral Antistaphylococcal Efficacy <i>In Vivo</i>
  作者：Malvika Kaul、Lilly Mark、Yongzheng Zhang、Ajit K. Parhi、Edmond J. LaVoie、Daniel S. Pilch

  DOI：10.1128/aac.01016-13

  日期：2013.12

  The bacterial cell division protein FtsZ represents a novel antibiotic target that has yet to be exploited clinically. The benzamide PC190723 was among the first FtsZ-targeting compounds to exhibit in vivo efficacy in a murine infection model system. Despite its initial promise, the poor formulation properties of the compound have limited its potential for clinical development. We describe here the development of an N -Mannich base derivative of PC190723 with enhanced drug-like properties and oral in vivo efficacy. The N -Mannich base derivative (TXY436) is ∼100-fold more soluble than PC190723 in an acidic aqueous vehicle (10 mM citrate, pH 2.6) suitable for oral in vivo administration. At physiological pH (7.4), TXY436 acts as a prodrug, converting to PC190723 with a conversion half-life of 18.2 ± 1.6 min. Pharmacokinetic analysis following intravenous administration of TXY436 into mice yielded elimination half-lives of 0.26 and 0.96 h for the TXY436 prodrug and its PC190723 product, respectively. In addition, TXY436 was found to be orally bioavailable and associated with significant extravascular distribution. Using a mouse model of systemic infection with methicillin-sensitive Staphylococcus aureus or methicillin-resistant S. aureus , we show that TXY436 is efficacious in vivo upon oral administration. In contrast, the oral administration of PC190723 was not efficacious. Mammalian cytotoxicity studies of TXY436 using Vero cells revealed an absence of toxicity up to compound concentrations at least 64 times greater than those associated with antistaphylococcal activity. These collective properties make TXY436 a worthy candidate for further investigation as a clinically useful agent for the treatment of staphylococcal infections.

  摘要 细菌细胞分裂蛋白 FtsZ 是一种新型抗生素靶标，但尚未在临床上得到应用。苯甲酰胺 PC190723 是首批 FtsZ 靶向化合物之一，在 体内 小鼠感染模型系统中显示出体内疗效。尽管该化合物最初很有希望，但其不良的制剂特性限制了其临床开发的潜力。我们在此介绍一种 N -曼尼希碱衍生物的开发情况。 体内 疗效。其 N -曼尼希碱衍生物（TXY436）在酸性水溶液载体（10 mM 柠檬酸盐，pH 值 2.6）中的溶解度比 PC190723 高出 100 倍，适合口服和体内试验。 体内 给药。在生理 pH 值（7.4）下，TXY436 可作为原药转化为 PC190723，转化半衰期为 18.2 ± 1.6 分钟。小鼠静脉注射 TXY436 后进行药代动力学分析，发现 TXY436 原药及其 PC190723 产物的消除半衰期分别为 0.26 和 0.96 小时。此外，研究还发现 TXY436 具有口服生物利用度，并有显著的血管外分布。使用对甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌全身感染小鼠模型 金黄色葡萄球菌 或耐甲氧西林 金黄色葡萄球菌 的小鼠模型表明，TXY436 在体内具有疗效 在体内 口服 TXY436 有疗效。相比之下，口服 PC190723 没有疗效。利用 Vero 细胞对 TXY436 进行的哺乳动物细胞毒性研究表明，在化合物浓度至少是抗葡萄球菌活性浓度的 64 倍时，TXY436 没有毒性。这些综合特性使 TXY436 成为治疗葡萄球菌感染的临床有用药物，值得进一步研究。
• ANTIBACTERIAL AGENTS
  申请人：Brown David Ryall

  公开号：US20100173933A1

  公开（公告）日：2010-07-08

  Compounds of formula (I) have antibacterial activity: wherein R represents hydrogen or 1, 2 or 3 optional substituents; W is ═C(R 1 )— or ═N—; R 1 is hydrogen or an optional substituent and R 2 is hydrogen, methyl, or fluorine; or R 1 and R 2 taken together are —CH 2 —, —CH 2 CH 2 —, —O—, or, in either orientation, —O—CH 2 — or —OCH 2 CH 2 —; R 3 is a radical of formula -(Alk 1 ) m -(Z) p -(Alk 2 ) n -Q wherein m, p and n are independently 0 or 1, provided that at least one of m, p and n is 1, Z is —O—, —S—, —S(O)—, —S(O 2 )—, —NH—, —N(CH 3 )—, —N(CH 2 CH 3 )—, —C(═O)—, —O—(C═O)—, —C(═O)—O—, or an optionally substituted divalent monocyclic carbocyclic or heterocyclic radical having 3 to 6 ring atoms; or an optionally substituted divalent bicyclic heterocyclic radical having 5 to 10 ring atoms; Alk 1 and Alk 2 are optionally substituted C 1 -C 6 alkylene, C 2 -C 6 alkenylene, or C 2 -C 6 alkynylene radicals, which may optionally terminate with or be interrupted by —O—, —S—, —S(O)—, —S(O 2 )—, —NH—, —N(CH 3 )—, or —N(CH 2 CH 3 )—; and Q is hydrogen, halogen, nitrile, or hydroxyl or an optionally substituted monocyclic carbocyclic or heterocyclic radical having 3 to 6 ring atoms; or an optionally substituted bicyclic heterocyclic radical having 5 to 10 ring atoms.

  化学式为（I）的化合物具有抗菌活性：其中R代表氢或1、2或3个可选取代基；W是═C（R1）-或═N-；R1是氢或可选取代基，R2是氢、甲基或氟；或R1和R2一起取-CH2-、-CH2CH2-、-O-，或者，在任何方向上，取-O-CH2-或-OCH2CH2-；R3是公式-(Alk1)m-(Z)p-(Alk2)n-Q的基团，其中m、p和n独立地为0或1，但至少有一个为1，Z是-O-、-S-、-S（O）-、-S（O2）-、-NH-、-N（CH3）-、-N（CH2CH3）-、-C（═O）-、-O-（C═O）-、-C（═O）-O-，或具有3至6个环原子的可选取代的单环碳环或杂环基团；或具有5至10个环原子的可选取代双环杂环基团；Alk1和Alk2是可选取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基基团，可以以-O-、-S-、-S（O）-、-S（O2）-、-NH-、-N（CH3）-或-N（CH2CH3）-结尾或被中断；Q是氢、卤素、腈或羟基，或具有3至6个环原子的可选取代的单环碳环或杂环基团；或具有5至10个环原子的可选取代的双环杂环基团。