demonstrated role in skin diseases, diabetes, platelet hemostasis, thrombosis, and cancer. Herein, we report the identification and medicinal chemistry optimization of a 4-((2-hydroxy-3-methoxybenzyl)amino)benzenesulfonamide-based scaffold. Top compounds, exemplified by 35 and 36, display nM potency against 12-LOX, excellent selectivity over related lipoxygenases and cyclooxygenases, and possess favorable
人类
脂肪氧化酶 (LOX) 是一类含
铁酶,可催化多不饱和
脂肪酸氧化以提供相应的
生物活性羟基
二十碳四烯酸 (HETE) 代谢物。这些类
二十烷酸信号分子参与了许多生理反应,例如血小板聚集、炎症和细胞增殖。我们小组对血小板型 12-( S )-LOX (12-LOX)产生了特别的兴趣,因为它在皮肤病、糖尿病、血小板止血、血栓形成和癌症中发挥了重要作用。在此,我们报告了基于 4-((2-羟基-3-甲氧基苄基)
氨基)苯磺酰胺的支架的鉴定和药物
化学优化。顶级化合物,以35和36为例, 显示对 12-LOX 的 nM 效力,对相关
脂肪氧化酶和环氧化酶具有出色的选择性,并具有良好的 A
DME 特性。此外,这两种化合物均抑制 PAR-4 诱导的人血小板聚集和
钙动员,并减少 β 细胞中的 12-HETE。