17-cyclopropylmethyl-3,14β-dihydroxy-4,5α-epoxy-6β-(1'-carboxy-4',14'-dioxo-2',16'-dioxa-5',13'-diazaicosanamido)morphinan | 1370259-94-1

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物
• 英文名称: 17-cyclopropylmethyl-3,14β-dihydroxy-4,5α-epoxy-6β-(1'-carboxy-4',14'-dioxo-2',16'-dioxa-5',13'-diazaicosanamido)morphinan
• 英文别名: 19-(6β'-morphinanamino)-5,15-19-trioxo-3,17-dioxa-6,14-diazanonadecan-1-oic acid；19-(6'β-morphinanamino)-5,15,19-trioxo-3,17-dioxa-6,14-diazanonadecanoic acid
• CAS: 1370259-94-1
• 化学式: C₃₅H₅₀N₄O₁₀
• 分子量: 686.803
• InChiKey: OHGNFLMYJPSKQV-NHWJDKKBSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.74
• 重原子数：
  49.0
• 可旋转键数：
  19.0
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.71
• 拓扑面积：
  195.99
• 氢给体数：
  6.0
• 氢受体数：
  10.0

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  17-cyclopropylmethyl-3,14β-dihydroxy-4,5α-epoxy-6β-(1'-carboxy-4',14'-dioxo-2',16'-dioxa-5',13'-diazaicosanamido)morphinan 、 4'-aminomaraviroc 在 1-羟基苯并三唑 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 三乙胺 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 生成
  参考文献：
  名称：

  靶向mu阿片受体和趋化因子受体CCR5二聚体的二价配体的探索

  摘要：

  现代抗逆转录病毒疗法为感染HIV-1的患者提供了更长的寿命和更好的生活质量。然而，由于感染小胶质细胞和星形胶质细胞与HI​​V-1相关的神经元损伤，这些患者中出现了几种神经系统并发症。此外，鸦片的使用和滥用会进一步加剧这些影响。阿片类药物这种增强作用的一种可能机制是mu阿片受体（MOR）与趋化因子受体CCR5（CCR5）（一种已知的HIV-1共同受体）的相互作用，形成MOR-CCR5异二聚体。为了理解这种推定的相互作用及其与NeuroAIDS的相关性，我们设计并合成了一系列针对推定的CCR5–MOR异二聚体的二价配体。要了解这些二价配体如何与异二聚体相互作用，进行了包括钙动员抑制，结合亲和力，HIV-1入侵和细胞融合测定在内的生物学研究。特别是，使用人外周血单核细胞，巨噬细胞和星形胶质细胞的HIV-1感染检测显示出一种特定的二价配体在活性上具有明显的协同作用。此外，构建了假定的CCR5-M

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2016.09.059
• 作为产物：
  描述：

  benzyl (7-aminoheptyl)carbamate 在 palladium 10% on activated carbon 、 氢气 、 1-羟基苯并三唑 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 三乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 20.0 ℃ 、413.7 kPa 条件下， 反应 62.5h， 生成 17-cyclopropylmethyl-3,14β-dihydroxy-4,5α-epoxy-6β-(1'-carboxy-4',14'-dioxo-2',16'-dioxa-5',13'-diazaicosanamido)morphinan
  参考文献：
  名称：

  设计和合成二价配体以探索 μ 阿片受体和趋化因子受体 CCR5† 的假定异源二聚化

  摘要：

  二价配体方法不仅用于研究 G 蛋白偶联受体二聚化和/或寡聚化的潜在机制，而且还通过靶向该过程来增强配体亲和力和/或选择性以潜在治疗各种疾病。物质滥用和成瘾使人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染的预防和治疗变得更加困难处理. 吗啡是一种 μ 阿片受体 (MOR) 激动剂，可以通过上调趋化因子受体 CCR5 的表达来加速 HIV 感染，趋化因子受体 CCR5 是一种众所周知的 HIV 侵入宿主细胞的共同受体，这已被广泛研究。同时，两个研究小组在他们的独立研究中描述了推定的 MOR-CCR5 异二聚体。本文的目的是报告二价配体的设计和合成，以探索推定的 MOR-CCR5 二聚化现象的生物学和药理学过程。因此，开发的二价配体包含通过间隔物连接的两个不同的药效团；理想情况下，其中一个将与 MOR 交互，另一个与 CCR5 交互。选择纳曲酮和马拉维罗作为药效团来产生这种二价探针。制备这种二价配体的整个反应路线是收敛和高效的，涉及

  DOI：

  10.1039/c2ob06801j

文献信息

• Structure-Based Design and Development of Chemical Probes Targeting Putative MOR-CCR5 Heterodimers to Inhibit Opioid Exacerbated HIV-1 Infectivity
  作者：Boshi Huang、Huiqun Wang、Yi Zheng、Mengchu Li、Guifeng Kang、Victor Barreto-de-Souza、Nima Nassehi、Pamela E. Knapp、Dana E. Selley、Kurt F. Hauser、Yan Zhang

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.1c00408

  日期：2021.6.10

  Crystal structures of ligand-bound G-protein-coupled receptors provide tangible templates for rationally designing molecular probes. Herein, we report the structure-based design, chemical synthesis, and biological investigations of bivalent ligands targeting putative mu opioid receptor C–C motif chemokine ligand 5 (MOR-CCR5) heterodimers. The bivalent ligand VZMC013 possessed nanomolar level binding

  配体结合的 G 蛋白偶联受体的晶体结构为合理设计分子探针提供了有形的模板。在此，我们报告了针对假定的 mu 阿片受体 C-C 基序趋化因子配体 5 (MOR-CCR5) 异二聚体的二价配体的基于结构的设计、化学合成和生物学研究。二价配体VZMC013对 MOR 和 CCR5 均具有纳摩尔水平的结合亲和力，抑制 CCL5 刺激的钙动员，并比先前报道的二价配体显着提高抗 HIV-1 BaL活性。VZMC013比单独表达CCR5的细胞更大程度地抑制共表达CCR5和MOR的TZM-bl细胞中的病毒感染。此外，VZMC013以浓度依赖性方式阻断人类免疫缺陷病毒 (HIV)-1 进入外周血单核细胞 (PBMC) 细胞，并且在植物血凝素刺激的 PBMC 细胞中比不存在时更有效地抑制阿片类药物加速的 HIV-1 进入。阿片类药物。构建了VZMC013与 MOR-CCR5 异二聚体复合物结合的三维分子模型，
• [EN] BIVALENT LIGANDS FOR THE TREATMENT OF NEUROLOGICAL DISORDERS<br/>[FR] LIGANDS BIVALENTS POUR LE TRAITEMENT DE TROUBLES NEUROLOGIQUES
  申请人：UNIV VIRGINIA COMMONWEALTH

  公开号：WO2013106528A1

  公开（公告）日：2013-07-18

  Bivalent ligands that contain two pharmacophores linked through a spacer, one of which interacts with the μ-opioid receptor (MOR) and the other of which interacts with the co-receptor CC chemokine receptor 5 (CCR5), are used for the treatment of neurological disorders such as those associated with AIDS.

  含有两个药效团通过间隔连接的双价配体，其中一个与μ-阿片受体（MOR）相互作用，另一个与共受体CC趋化因子受体5（CCR5）相互作用，用于治疗与艾滋病相关的神经系统疾病。
• [EN] BIVALENT LIGANDS TO UNDERSTAND DIMERIZATION OF THE MU OPIOID RECEPTOR AND THE CHEMOKINE RECEPTOR CCR5 IN NEUROLOGICAL DISORDERS<br/>[FR] LIGANDS BIVALENTS POUR COMPRENDRE LA DIMÉRISATION DU RÉCEPTEUR MU-OPIOÏDE ET DU RÉCEPTEUR DE CHIMIOKINE CCR5 DANS DES TROUBLES NEUROLOGIQUES
  申请人：UNIV VIRGINIA COMMONWEALTH

  公开号：WO2022212471A1

  公开（公告）日：2022-10-06

  Bivalent ligands which bind to MOR-CCR5 heterodimers are provided. The bivalent ligands comprise two discrete pharmacophores, naltrexone and maraviroc, linked by a spacer and bind to MOR-CCR5 heterodimers, e.g. at the surface of a cell. The bivalent ligands are useful in assays to detect MOR-CCR5 heterodimers, as therapeutic agents to prevent and/or treat diseases characterized by the presence of MOR-CCR5 heterodimers.

  提供与MOR-CCR5异二聚体结合的双价配体。这些双价配体包括两个离散的药效团，纳曲酮和马拉维罗克，由一个间隔物连接，并与MOR-CCR5异二聚体结合，例如在细胞表面。这些双价配体可用于检测MOR-CCR5异二聚体的测定中，作为治疗剂，预防和/或治疗存在MOR-CCR5异二聚体的疾病。