3-氯-N-[反式-4-(甲基氨基)环己基]-N-[[3-(4-吡啶基)苯基]甲基]-苯并[b]噻吩-2-甲酰胺 | 912545-86-9

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡啶及其衍生物
• 中文名称: 3-氯-N-[反式-4-(甲基氨基)环己基]-N-[[3-(4-吡啶基)苯基]甲基]-苯并[b]噻吩-2-甲酰胺
• 中文别名: SAG抑制剂；3-氯-N-[反式-4-(甲基氨基)环己基]-N-[[3-(4-吡啶基)苯基]甲基]-苯并[B]噻吩-2-甲酰胺；SMORECEPTOR激动剂(SAG)
• 英文名称: SAG
• 英文别名: 3-chloro-N-[4-(methylamino)cyclohexyl]-N-[(3-pyridin-4-ylphenyl)methyl]-1-benzothiophene-2-carboxamide
• CAS: 912545-86-9
• 化学式: C₂₈H₂₈ClN₃OS
• 分子量: 490.069
• InChiKey: VFSUUTYAEQOIMW-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  688.6±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.30±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于 DMSO（高达 20 mg/ml）、DMF（高达 20 mg/ml）或乙醇（高达 20 mg/ml）。

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  6.3
• 重原子数：
  34
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.29
• 拓扑面积：
  73.5
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

生物活性

SAG 是一种有效的 SMOothened (SMO) 受体激动剂（EC50=3 nM；Kd=59 nM）。SAG 可激活 Hedgehog 信号通路并抵消 Cyclopamine 对 SMO 的抑制作用。

靶点

• EC50: 3 nM (SMO)

体外研究

1. SAG（0.1 nM-100 μM；30 h）诱导 Shh-LIGHT2 细胞中萤火虫荧光素酶表达，EC50 为 3 nM，并在更高浓度时抑制其表达。
2. SAG（1-1000 nM；1 h）与 SMO 表达的 Cos-1 细胞竞争结合 BODIPY-cyclopamine，SAG/SMO 复合物的解离常数 (Kd) 为 59 nM。
3. SAG（100 nM）抑制 Robotnikinin 引起的 Hedgehog 信号通路激活。
4. SAG（250 nM；48 h）显著增加 MDAMB231 细胞中 SMO 基因和蛋白的表达。
5. 在常氧和缺氧条件下，SAG（250 nM；24 和 48 h）在 24 小时后显著增加 MDAMB231 细胞中 CAXII mRNA 的表达。
6. SAG（250 nM；24 h）促进 MDAMB231 细胞迁移。

体内研究

1. SAG（1.0 mM）在 CD-1 小鼠的缺陷边界处诱导更多的骨形成，并在八周时显著增加 BV/TV。
2. SAG（15-20 mg/kg；腹腔注射）以剂量依赖性方式在小鼠中诱导前轴多指畸形。

动物模型：	哺乳动物
用药剂量：	15, 17, 20 mg/kg
给药途径：	单次腹腔注射
结果：	在约 80% 的胚胎中有效，并且在 20 mg/kg 剂量下 Gli1 和 Gli2 mRNA 表达增加，其中 Gli1 mRNA 上调最为显著。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  tert-butyl methyl{trans-4-[(3-pyridin-4-ylbenzyl)amino]-cyclohexyl}carbamate 在 4-二甲氨基吡啶 、 三乙胺 、 三氟乙酸 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 16.0h， 生成 3-氯-N-[反式-4-(甲基氨基)环己基]-N-[[3-(4-吡啶基)苯基]甲基]-苯并[b]噻吩-2-甲酰胺
  参考文献：
  名称：

  Potent small molecule Hedgehog agonists induce VEGF expression in vitro

  摘要：

  Here, we describe the synthesis, SAR studies as well as biological investigations of the known Hedgehog signaling agonist SAG and a small library of its analogues. The SAG and its derivatives were analyzed for their potency to activate the expression of the Hh target gene Gli1 in a reporter gene assay. By analyzing SAR important molecular descriptors for Gill activation have been identified. SAG as well as compound 10c proven to be potent activators of VEGF expression in cultivated dermal fibroblasts. Importantly and in contrast to SAG, derivative 10c displayed no toxicity in concentrations up to 250 mu m. (C) 2012 Elsevier Ltd. All rights reserved.

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2012.08.026

文献信息

• Acyl Guanidine Derivatives Modulating The Hedgehog Protein Signaling Pathway
  申请人：Ruat Martial

  公开号：US20120196865A1

  公开（公告）日：2012-08-02

  The present invention relates to acyl guanidine derivatives modulating the hedgehog protein signaling pathway to be used as drugs, in particular for treating diseases involving a tissue dysfunction associated with a deregulation of the hedgehog protein signaling pathway, as well as to pharmaceutical compositions containing same. The present invention also relates to novel acyl guanidine derivatives as such.

  本发明涉及酰基胍衍生物调节刺猬蛋白信号通路，用作药物，特别用于治疗涉及组织功能障碍的疾病，该功能障碍与刺猬蛋白信号通路的失调有关，以及含有同样物质的药物组合物。本发明还涉及作为新型酰基胍衍生物的物质。
• [EN] METHODS FOR HAIR FOLLICLE STEM CELL PROLIFERATION<br/>[FR] PROCÉDÉS POUR LA PROLIFÉRATION DES CELLULES SOUCHES DES FOLLICULES PILEUX
  申请人：FREQUENCY THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2018191350A1

  公开（公告）日：2018-10-18

  The present invention relates to compositions of Sonic Hedgehog (Shh) pathway activators and Wnt agonists and methods of using them to induce self-renewal of hair follicle stem cells, including inducing the hair follicle stem cells to proliferate while maintaining, in the daughter cells, the capacity to differentiate into hair follicle epithelial cells.

  本发明涉及Sonic Hedgehog（Shh）通路激活剂和Wnt激动剂的组合物，以及使用它们诱导毛囊干细胞自我更新的方法，包括诱导毛囊干细胞增殖，同时保持子细胞具有分化为毛囊上皮细胞的能力。
• METHODS FOR HAIR FOLLICLE STEM CELL PROLIFERATION
  申请人：Frequency Therapeutics, Inc.

  公开号：US20200121681A1

  公开（公告）日：2020-04-23

  The present invention relates to compositions of minoxidil and Sonic Hedgehog (Shh) pathway activators and optionally, Wnt agonists and methods of using them to induce self-renewal of hair follicle stem cells, including inducing the hair follicle stem cells to proliferate while maintaining, in the daughter cells, the capacity to differentiate into hair follicle epithelial cells.

  本发明涉及米诺地尔和Sonic Hedgehog (Shh)途径激活剂以及可选的Wnt激动剂的组合物，以及使用它们诱导毛囊干细胞的自我更新的方法，包括诱导毛囊干细胞增殖，同时保持子细胞具有分化为毛囊上皮细胞的能力。
• Novel Compounds Modulating The Hedgehog Protein Signaling Pathway, Marked Forms Thereof, And Applications
  申请人：Centre National De La Recherche Scientifique

  公开号：US20140228441A1

  公开（公告）日：2014-08-14

  The invention relates to compounds of formula (I), and the use thereof as a drug, particularly for the treatment of tumors associated with hyperactivation of the hedgehog protein signaling pathway, treatment of neurodegenerative diseases, treatment of diseases related to cerebral development (holoprosencephaly), for stem cell monitoring treatment of cerebrovascular accidents and cardiovascular accidents, treatment of diseases involving oligodendrocytes and diseases involving neurolemmocytes, for application thereof in vitro for modulating human or animal stem cell renewal, and for the treatment of diabetes. The invention also relates to pharmaceutical compositions having a compound of formula (I). The invention also relates to a method for radio-marking compounds having formula (I), the marked compounds, and the use of the compounds as research tools, and method for screening and/or identifying ligands in the Smoothened receptor (Smo) binding sites, methods for identifying agonists and antagonists of the Smoothened receptor, and a method for identifying cells.

  该发明涉及式(I)的化合物，以及其作为药物的用途，特别是用于治疗与刺刺蛋白信号通路的高活化相关的肿瘤，治疗神经退行性疾病，治疗与脑发育相关的疾病（全脑前脑发育不全），用于干细胞监测治疗脑血管事故和心血管事故，治疗涉及寡脂髓细胞和涉及神经鞘细胞的疾病，用于体外应用以调节人类或动物干细胞更新，并用于治疗糖尿病。该发明还涉及具有式(I)化合物的药物组合物。该发明还涉及一种标记具有式(I)的化合物的方法，标记的化合物，以及将化合物用作研究工具的用途，以及筛选和/或识别Smoothened受体（Smo）结合位点中配体的方法，识别Smoothened受体的激动剂和拮抗剂的方法，以及识别细胞的方法。
• CYCLOHEXYLAMINES, PHENYLAMINES AND USES THEREOF
  申请人：Lin Shuo

  公开号：US20100048637A1

  公开（公告）日：2010-02-25

  Compounds having the formula I, their methods of synthesis, and pharmaceutically acceptable salts of certain of them are provided in which the variables have the definitions described herein. Compositions including the compounds having the formula I-A in which the variables have the definitions described herein, and methods of using the compositions for the treatment of certain diseases mediated by the up-regulation of Smo are also disclosed.

  本专利提供了具有I式化学式的化合物、它们的合成方法和某些化合物的药学可接受盐，其中变量的定义如本文所述。还公开了包括具有I-A式化学式的化合物的组合物，其中变量的定义如本文所述，并且公开了使用这些组合物治疗由Smo上调介导的某些疾病的方法。