3-溴-10-(二氟甲基)-9H-咪唑并[1,5-a][1,2,4]三唑并[1,5-d][1,4]苯并二氮杂卓 | 883093-10-5

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯二氮卓类
• 中文名称: 3-溴-10-(二氟甲基)-9H-咪唑并[1,5-a][1,2,4]三唑并[1,5-d][1,4]苯并二氮杂卓
• 英文名称: Ro 4938581
• 英文别名: 3-bromo-10-difluoromethyl-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepine；RO4938581；3-bromo-10-(difluoromethyl)-9H-benzo[f]imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]diazepine；15-bromo-5-(difluoromethyl)-2,4,8,9,11-pentazatetracyclo[11.4.0.02,6.08,12]heptadeca-1(13),3,5,9,11,14,16-heptaene
• CAS: 883093-10-5
• 化学式: C₁₃H₈BrF₂N₅
• 分子量: 352.141
• InChiKey: AFJRYPJIKHMNGL-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  559.8±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.93±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.5
• 重原子数：
  21
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.15
• 拓扑面积：
  48.5
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  5

制备方法与用途

RO 4938581 是一种有效的选择性 GABAA α5 反向激动剂，其对 GABAA α5β3γ2a 的 Ki 值为 4.6 nM；相比之下，它对 α1β3γ2a、α2β3γ2a 和 α3β3γ2a 的亲和性较低，相应的 Ki 值分别为 174、185 和 80 nM。RO 4938581 可用于研究认知功能障碍。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  3-溴-10-(二氟甲基)-9H-咪唑并[1,5-a][1,2,4]三唑并[1,5-d][1,4]苯并二氮杂卓 在 palladium 10% on activated carbon 氢气 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 反应 17.0h， 以64%的产率得到10-difluoromethyl-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepine
  参考文献：
  名称：

  Substituted imidazol[1,5-A][1,2,4]triazolo[1,5-D][1,4]benzodiazepine derivatives

  摘要：

  本发明涉及公式I的取代咪唑[1,5-a][1,2,4]三唑并[1,5-d][1,4]苯二氮平衍生物，其中R1为氢、卤素、较低烷基、较低炔基、环烷基、杂环烷基、苄基、氰基、较低烷氧基、OCF3、—NHR、—NHC(O)R或—NHSO2R；R2为卤素取代的较低烷基；R3为氢、甲基或芳基；R为较低烷基、环烷基或芳基；以及其药学上可接受的酸盐。这些化合物对GABA A α5受体结合位点具有高亲和力和选择性，并可能用作认知增强剂或用于治疗认知障碍、焦虑、精神分裂症或阿尔茨海默病。

  公开号：

  US20060084642A1
• 作为产物：
  描述：

  3-bromo-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepine-10-carbaldehyde 在 [双(2-甲氧基乙基)胺]三氟化硫 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 21.0h， 以56%的产率得到3-溴-10-(二氟甲基)-9H-咪唑并[1,5-a][1,2,4]三唑并[1,5-d][1,4]苯并二氮杂卓
  参考文献：
  名称：

  Substituted imidazol[1,5-A][1,2,4]triazolo[1,5-D][1,4]benzodiazepine derivatives

  摘要：

  本发明涉及公式I的取代咪唑[1,5-a][1,2,4]三唑并[1,5-d][1,4]苯二氮平衍生物，其中R1为氢、卤素、较低烷基、较低炔基、环烷基、杂环烷基、苄基、氰基、较低烷氧基、OCF3、—NHR、—NHC(O)R或—NHSO2R；R2为卤素取代的较低烷基；R3为氢、甲基或芳基；R为较低烷基、环烷基或芳基；以及其药学上可接受的酸盐。这些化合物对GABA A α5受体结合位点具有高亲和力和选择性，并可能用作认知增强剂或用于治疗认知障碍、焦虑、精神分裂症或阿尔茨海默病。

  公开号：

  US20060084642A1

文献信息

• Substances for treatment or relief of pain
  申请人：Zhang Xu

  公开号：US20150374705A1

  公开（公告）日：2015-12-31

  Disclosed is the use of an inverse agonist for alpha-subunit-containing gamma-aminobutyric acid A receptor in the preparation of a medicine for the prevention, alleviation, or treatment of pain.

  揭示了在制备用于预防、缓解或治疗疼痛的药物中使用逆激动剂对含α亚基的γ-氨基丁酸A受体的用途。
• Composition and method for treating cognitive impairments in down syndrome subjects
  申请人：CNRS Centre National De La Recherche Scientifique

  公开号：EP2298296A1

  公开（公告）日：2011-03-23

  This application relates to compounds having inverse agonist functional selectivity for GABAA receptors containing the α5 subunit for use as a medicament in the treatment of cognitive impairments in subjects suffering from Down syndrome. The present application also relates to the use of compounds having inverse agonist functional selectivity for GABAA receptors containing the α5 subunit for the preparation of a medicament in the treatment of cognitive impairments in subjects suffering from Down syndrome. The application further relates to pharmaceutical compositions for treating cognitive impairments in subjects suffering from Down syndrome comprising a compounds having inverse agonist functional selectivity for GABAA receptors containing the α5 subunit, or suitable pharmaceutically acceptable salt thereof, a polyethoxylated castor oil and dimethyl sulfoxide (DMSO). The present application also describes methods for enhancing cognitive function, or treating or lessening the severity of cognitive impairments, in subjects suffering from Down syndrome by administering to a subject in need thereof a pharmaceutically effective amount of one or more compounds having inverse agonist functional selectivity for GABAA receptors containing the α5 subunit. More particularly, the present application is concerned with the treatment of cognitive impairments, such as impairment in memory, learning capacity or both, in subjects suffering from Down syndrome.

  本申请涉及对含有α5亚基的GABAA受体具有反向激动剂功能选择性的化合物，该化合物可用作治疗唐氏综合征患者认知障碍的药物。本申请还涉及对含α5亚基的GABAA受体具有逆激动剂功能选择性的化合物用于制备治疗唐氏综合征患者认知障碍的药物。本申请还涉及用于治疗唐氏综合征患者认知障碍的药物组合物，该组合物包含对含有 α5亚基的GABAA受体具有反向激动剂功能选择性的化合物或其合适的药学上可接受的盐、聚氧乙烯蓖麻油和二甲基亚砜（DMSO）。 本申请还描述了通过向有需要的受试者施用一种或多种对含α5亚基的GABAA受体具有反向激动剂功能选择性的化合物的药学有效量，从而增强唐氏综合征受试者的认知功能，或治疗或减轻认知障碍的严重程度的方法。更具体地说，本申请涉及治疗唐氏综合征患者的认知障碍，如记忆力、学习能力或两者均受损。
• Use of active pharmaceutical compounds for the treatment of central nervous system conditions
  申请人：F. Hoffmann-La Roche AG

  公开号：EP2457569A1

  公开（公告）日：2012-05-30

  The present invention relates to the pharmaceutical use of selective GABA A α5 negative allosteric modulators for the treatment, prevention and/or delay of progression of central nervous system (CNS) conditions caused by neurodevelopmental defects which result in excessive GABAergic inhibition in the cortex and hippocampus.

  本发明涉及选择性GABA A α5负异位调节剂的药物用途，用于治疗、预防和/或延缓由神经发育缺陷引起的中枢神经系统（CNS）疾病的进展，神经发育缺陷导致大脑皮层和海马中GABA能抑制过度。
• Reducing memory loss in mammals suffering from alzheimer's disease
  申请人：The Penn State Research Foundation

  公开号：US10039756B2

  公开（公告）日：2018-08-07

  The disclosure relates to methods and compositions for reducing memory loss. Specifically, methods of using inhibitors of GAT-3 polypeptide activity to reduce memory loss in mammals suffering from Alzheimer's disease (AD) are provided. Further provided are methods for identifying a mammal as having AD by detecting the presence of an elevated level of gamma-aminobutyric acid (GABA) within a mammal's brain.

  本公开涉及减少记忆丧失的方法和组合物。具体而言，提供了使用 GAT-3 多肽活性抑制剂减少患有阿尔茨海默病（AD）的哺乳动物记忆力减退的方法。此外，还提供了通过检测哺乳动物脑内γ-氨基丁酸（GABA）水平是否升高来确定哺乳动物是否患有阿尔茨海默病的方法。
• Methods and compositions for treating a subject for central nervous system (CNS) injury
  申请人：Carmichael Stanley T.

  公开号：US10206921B2

  公开（公告）日：2019-02-19

  Methods for treating a central nervous system (CNS) injury in a subject are provided. Aspects of the methods include administering to the subject an effective amount of gamma aminobutyric acid (GABA) receptor signaling inhibitor to treat the subject for the CNS injury. Also provided are compositions finding use in embodiments of the methods. Methods and compositions of the invention find use in the treatment of a variety of different CNS injuries, including but not limited to, treating a subject for CNS injury associated with the occurrence of stroke.

  本文提供了治疗受试者中枢神经系统（CNS）损伤的方法。这些方法的各个方面包括向受试者施用有效量的γ-氨基丁酸（GABA）受体信号转导抑制剂，以治疗受试者的中枢神经系统损伤。此外，还提供了可用于本方法实施方案的组合物。本发明的方法和组合物可用于治疗各种不同的中枢神经系统损伤，包括但不限于治疗与中风发生相关的中枢神经系统损伤。