1-[(2S,5S)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione | 3424-98-4

• 物质功能分类: 原料药 - 人工合成抗感染类药 - 抗病毒类药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 核苷、核苷酸和类似物 - 嘧啶核苷
• 英文名称: 1-[(2S,5S)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione
• CAS: 3424-98-4
• 化学式: C₁₀H₁₄N₂O₅
• 分子量: 242.23
• InChiKey: IQFYYKKMVGJFEH-ALKRTJFJSA-N

物化性质

• 熔点：
  188-190°C
• 比旋光度：
  D20 -20.3° (c = 0.192 in water)
• 密度：
  1.452±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  H2O：可溶10mg/mL（澄清溶液）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -1.2
• 重原子数：
  17
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.6
• 拓扑面积：
  99.1
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  5

ADMET

毒理性

• 肝毒性

替比夫定与其他L-核苷类似物（拉米夫定、恩曲他滨）有许多共同特征，并且在治疗慢性乙型肝炎期间和之后与肝炎B的短暂发作有关。在接受替比夫定治疗的患者的血清中，ALT（丙氨酸转氨酶）升高超过正常值的3倍的发生率为5%至10%，与其他核苷类似物相当。核苷类似物治疗期间可能会出现三种类型的发作：治疗初期（治疗发作）短暂且通常无症状的发作，对替比夫定产生抗病毒耐药性后疾病加重的发作（突破发作）以及停止治疗后的发作（撤退发作）。在产生抗病毒耐药性或停用替比夫定后，乙型肝炎加重的病例可能很严重，有些病例甚至被认为是急性肝衰竭。在乙型肝炎的替比夫定治疗中尚未报告乳酸酸中毒伴肝脂肪变性的情况，但已经报道了疑似线粒体损伤伴肌病的孤立病例。在HBsAg和HBeAg血清阳性、HBV DNA水平较高的孕妇中进行的替比夫定治疗试验表明，治疗似乎减少甚至消除了母婴传播，但在一些治疗前有活动性疾病和ALT升高的妇女中，停止治疗时出现了乙型肝炎的撤退发作。在“免疫耐受”乙型肝炎的妇女中，HBV DNA水平很高，但没有血清转氨酶升高，撤退发作不常见，停止治疗时HBV DNA水平会回升到以前的水平，但不会伴随疾病的发作。

Telbivudine shares many features with the other L-nucleosides (lamivudine, emtricitabine) and has been linked to transient flares of hepatitis B during and after treatment of chronic hepatitis B. Serum ALT elevations above 3 times normal occurred in 5% to 10% of patients on telbivudine, which was comparable to other nucleoside analogues. Three types of flares can arise with nucleoside analogue therapy: transient and usually asymptomatic flares around the time of initiation of therapy (treatment flares), exacerbations of disease after development of antiviral resistance to telbivudine (breakthrough flares) and after stopping treatment (withdrawal flares). Cases of exacerbation of hepatitis B after development of antiviral resistance or upon telbivudine withdrawal can be severe and some cases have qualified as acute liver failure. No instances of lactic acidosis with hepatic steatosis have been reported with telbivudine therapy of hepatitis B, but isolated cases of suspected mitochondrial injury with myopathy have been reported. In trials of telbivudine therapy in pregnant women with HBsAg and HBeAg in serum and high levels of HBV DNA, therapy appeared to lessen if not eliminate maternal infant transmission, but withdrawal flares of hepatitis B occurred in some women with active disease and ALT elevations before therapy. In women with “immune tolerant” hepatitis B with high levels of HBV DNA without serum aminotransferase elevations, withdrawal flares are uncommon and levels of HBV DNA rise to previous levels on stopping therapy but without a concurrent flare of disease.

来源:LiverTox

安全信息

• 危险品标志：
  Xn
• 安全说明：
  S24/25
• 危险类别码：
  R22
• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  29349990
• 危险品运输编号：
  NONH for all modes of transport
• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302

制备方法与用途

乙型肝炎抗病毒治疗药物：替比夫定

**替比夫定**与拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦是目前我国临床上常用的几种乙型肝炎抗病毒治疗药物。替比夫定是一种天然的L-胸腺嘧啶脱氧核苷对映体，通过在细胞激酶的作用下被磷酸化为有活性的代谢产物腺苷，进而与自然底物胸腺嘧啶5′-腺苷竞争性地抑制乙型肝炎病毒DNA多聚酶的活性。同时它还能整合到病毒DNA中，导致病毒DNA链延长终止，并抑制HBV DNA第一链和第二链的合成。

替比夫定适用于治疗有乙型肝炎病毒活动复制证据并伴有转氨酶持续升高或肝脏组织学活动性病变的肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。临床研究结果表明，每日接受600 mg替比夫定治疗的初治患者中，第52周时分别有59%的HBeAg阳性患者和89%的HBeAg阴性患者的HBV DNA达到了检测不到的水平（＜300拷贝/ml）。

病毒变异与疗效

替比夫定治疗期间可能出现病毒变异，主要是rtM204I突变。尚无足够的对照性研究观察替比夫定治疗耐拉米夫定乙型肝炎病毒感染者的疗效。替比夫定用于有病毒复制证据以及有血清ALT或AST持续升高或肝组织活动性病变证据的慢性乙型肝炎患者。

用量用法

成人和青少年（≥16岁）使用本品，推荐剂量为每日一次，每次600 mg，饭前或饭后口服均可。治疗的最佳疗程尚未确定，勿超过推荐剂量使用。对于肾功能损伤且肌酐清除率≥50 mL/min的患者，按照推荐剂量服用即可；而对于肌酐清除率＜50 mL/min的患者包括进行血液透析终末期肾病（ESRD）的患者，则应在医生指导下调整剂量和用法。终末期肾病（ESRD）患者的用药应在血液透析完后进行。肝功能损伤的患者无需改变推荐剂量和用法。服用本品期间，应定期监测乙型肝炎生化指标、病毒学指标和血清标志物，至少每6个月1次。

耐药性

替比夫定耐药率低于拉米夫定，并与拉米夫定和恩替卡韦存在一定程度的交叉耐药。对阿德福韦耐药的HBV病毒株，拉米夫定、替比夫定和恩替卡韦依然有效。

生物活性

Telbivudine是一种HBV逆转录酶抑制剂，用于治疗乙型肝炎感染。

靶点

靶点：

• HBV RT

体外研究

Telbivudine对HBV和其他肝炎DNA病毒显示出有效的、选择性的、特异的抗病毒活性。其在细胞内的半衰期为14小时，并通过与天然底物dTTP竞争性地抑制HBV DNA聚合酶（逆转录酶）来发挥作用。此外，它还能显著增加MHV-3诱导的巨噬细胞中肿瘤坏死因子α和白介素2的产生，提高干扰素γ的血清水平，增强T细胞增殖及其分泌细胞分子的能力，并抑制程序化死亡配体1在T细胞中的表达。

替比夫定对Lamivudine耐受的HBV菌株突变体（如L180M/M204V/I）没有活性，但对单突变体（如M204V）依然具有活性。这解释了不同菌株对Telbivudine和Lamivudine耐药性的差异。

尚无关于16岁以下儿童使用替比夫定的临床研究数据。老年患者在使用时应监测肾功能并进行剂量调整。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  1-[(2S,5S)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione 在 Jones reagent 、 偶氮二甲酸二异丙酯 、 silica gel 、 一溴化碘 、 三苯基膦 作用下， 以 二氯甲烷 、 丙酮 为溶剂， 反应 15.0h， 生成 ethyl (((((2S,3S,5S)-3-iodo-5-(5-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1(2H)-yl)tetrahydrofuran-2-yl)oxy)methyl)(phenoxy)phosphoryl)-L-alaninate
  参考文献：
  名称：

  CYCLOPENTENE-OXYMETHYLENE PHOSPHONAMIDATES AND RELATED COMPOUNDS AND THEIR USE IN TREATING MEDICAL CONDITIONS

  摘要：

  Substituted cyclopentene-oxymethylene phosphonamidates and related compounds, pharmaceutical compositions, their use for inhibiting LINE1 reverse transcriptase and/or HERV- K reverse transcriptase activity, and their use in the treatment of medical disorders, such as cancer, are disclosed herein.

  公开号：

  WO2024107859A1

文献信息

• [DE] VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON BETA-L-2'DEOXY-THYMIDIN<br/>[EN] METHOD FOR PRODUCING BETA-L-2'DEOXY-THYMIDINE<br/>[FR] PROCEDE DE PRODUCTION DE BETA-L-2'-DESOXY-THYMIDINE
  申请人：BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA

  公开号：WO2003087118A2

  公开（公告）日：2003-10-23

  Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues, im wesentlichen vier-stufiges Verfahren zur Herstellung von beta-L-2'-Deoxy-Thymidin ausgehend von L-Arabinose. Das erfindungsgemässe Verfahren hat insbesondere für die grosstechnische Herstellung von beta-L-2'-Deoxy-Thymidin Bedeutung.

  这项发明涉及一种新的主要是四步的方法，从L-阿拉伯糖开始制备beta-L-2'-脱氧胸腺嘧啶。该发明方法对于大规模生产beta-L-2'-脱氧胸腺嘧啶具有重要意义。
• Beta-L-2'-deoxynucleosides for the treatment of resistant HBV strains and combination therapies
  申请人：Standring David

  公开号：US20080182814A1

  公开（公告）日：2008-07-31

  It has been discovered that β-L-2′-deoxynucleosides are active against drug-resistant hepatitis B virus with mutations. A method for treating lamivudine resistant HBV (M552V) in a host is provided that includes administering a β-L-2′-deoxynucleoside or its pharmaceutically acceptable salt, ester or prodrug. In addition, a method for preventing lamivudine resistant HBV (M552V) mutation from occurring in a naïve host is provided that includes administering a β-L-2′-deoxynucleoside or its pharmaceutically acceptable salt, ester or prodrug. A method for preventing and/or suppressing the emergence of the HBV double mutant (L528M/M552V) in a host is also provided that includes administering a β-L-2′-deoxynucleoside or its pharmaceutically acceptable salt, ester or prodrug.

  已经发现β-L-2'-去氧核苷能够对具有突变的耐药性乙型肝炎病毒起作用。提供了一种治疗宿主中拉米夫定耐药性HBV（M552V）的方法，包括给予β-L-2'-去氧核苷或其药学上可接受的盐、酯或前药。此外，还提供了一种预防拉米夫定耐药性HBV（M552V）突变发生在未接触过该病毒的宿主体内的方法，包括给予β-L-2'-去氧核苷或其药学上可接受的盐、酯或前药。还提供了一种预防和/或抑制宿主体内HBV双突变体（L528M/M552V）出现的方法，包括给予β-L-2'-去氧核苷或其药学上可接受的盐、酯或前药。
• beta-L-2'-Deoxy-Nucleosides for the Treatment of Hepatitis B
  申请人：Gosselin Gilles

  公开号：US20070087995A1

  公开（公告）日：2007-04-19

  This invention is directed to a method for treating a host infected with hepatitis B comprising administering an effective amount of an anti-HBV biologically active 2′-deoxy-β-L-erythro-pentofuranonucleoside or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof, wherein the 2′-deoxy-β-L-erythro-pentofuranonucleoside has the formula: wherein R is selected from the group consisting of H, straight chained, branched or cyclic alkyl, CO-alkyl, CO-aryl, CO-alkoxyalkyl, CO-aryloxyalkyl, CO-substituted aryl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, aralkylsulfonyl, amino acid residue, mono, di, or triphosphate, or a phosphate derivative; and BASE is a purine or pyrimidine base which may be optionally substituted. The 2′-deoxy-β-L-erythro-pentofuranonucleoside or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof may be administered either alone or in combination with another 2′-deoxy-β-L-erythro-pentofuranonucleoside or in combination with another anti-hepatitis B agent.

  本发明涉及一种治疗患有乙型肝炎的宿主的方法，包括给予有效量的抗HBV生物活性2'-脱氧-β-L-erythro-戊糖核苷或其药学上可接受的盐或前药，其中2'-脱氧-β-L-erythro-戊糖核苷的化学式为：其中R选自H，直链，支链或环烷基，CO-烷基，CO-芳基，CO-烷氧基烷基，CO-芳氧基烷基，CO-取代芳基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，芳基烷基磺酰基，氨基酸残基，单磷酸、二磷酸或三磷酸，或磷酸衍生物；BASE是一种嘌呤或嘧啶碱基，可选择性地被取代。2'-脱氧-β-L-erythro-戊糖核苷或其药学上可接受的盐或前药可以单独或与另一种2'-脱氧-β-L-erythro-戊糖核苷或其他抗乙型肝炎药物联合使用。
• Compounds and Pharmaceutical Compositions for the Treatment of Viral Infections
  申请人：SOMMADOSSI Jean-Pierre

  公开号：US20090238790A2

  公开（公告）日：2009-09-24

  Provided herein are compounds, compositions and methods for the treatment of liver disorder, including HCV and/or HBV infections. Specifically, compound and compositions of nucleoside derivatives are disclosed, which can be administered either alone or in combination with other anti-viral agents.

  本文提供了用于治疗肝脏疾病，包括HCV和/或HBV感染的化合物、组合物和方法。具体来说，披露了核苷衍生物的化合物和组合物，可以单独或与其他抗病毒药物联合使用。
• Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
  申请人：Sommadossi Jean-Pierre

  公开号：US20080286230A1

  公开（公告）日：2008-11-20

  Provided herein are compounds, compositions and methods for the treatment of liver disorder, including HCV and/or HBV infections. Specifically, compound and compositions of nucleoside derivatives are disclosed, which can be administered either alone or in combination with other anti-viral agents.

  本文提供了用于治疗肝脏疾病，包括HCV和/或HBV感染的化合物、组合物和方法。具体地，本文公开了核苷衍生物的化合物和组合物，可以单独或与其他抗病毒药物联合使用。