interface between the two variable domains of the LC homodimer. We hypothesized that extending the stabilizers beyond this initially characterized binding site would improve affinity. Here, using protease sensitivity assays, we identified stabilizers that can be divided into four substructures. Some stabilizers exhibit nanomolar EC50 values, a 3000-fold enhancement over the screening hits. Crystal structures
在免疫球蛋白轻链 (LC) 淀粉样变性中,瞬时展开或展开和蛋白
水解使 LC 蛋白聚集,从而导致潜在的致命器官损伤。一种在动力学上稳定 LC 的药物可以抑制聚集;然而,LC序列是可变的并且没有
天然配体,阻碍了药物开发工作。我们之前确定了高通量筛选命中,这些命中与 LC 同源二聚体的两个可变域之间的界面处的位点结合。我们假设将稳定剂延伸到最初表征的结合位点之外会提高亲和力。在这里,使用
蛋白酶敏感性测定,我们确定了可分为四个亚结构的稳定剂。一些稳定剂表现出纳摩尔
EC 50值,比筛选命中提高了 3000 倍。晶体结构揭示了与筛选命中未利用的保守
酪氨酸残基的关键 π-π 堆积相互作用。这些数据为开发具有改进的结合选择性和增强的物理
化学性质的 LC 稳定剂提供了
基础。