盐酸帕唑帕尼 | 635702-64-6

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 蛋白酪氨酸激酶
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氮化合物
• 中文名称: 盐酸帕唑帕尼
• 中文别名: 帕唑帕尼盐酸盐；5-[[4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)(甲基)氨基]嘧啶-2-基]氨基]-2-甲基苯磺酰胺盐酸盐
• 英文名称: pazopanib hydrochloride
• 英文别名: pazopanib；5-({4-[(2,3-dimethyl-2H-indazol-6-yl)(methyl)amino]-pyrimidin-2-yl}amino)-2-methylbenzenesulfonamide hydrochloride；votrient；pazopanib monohydrochloride；pazopanib hydrocloride；GW786034 hydrochloride；5-[[4-[(2,3-Dimethylindazol-6-yl)-methylamino]pyrimidin-2-yl]amino]-2-methylbenzenesulfonamide;hydron;chloride
• CAS: 635702-64-6
• 化学式: C₂₁H₂₃N₇O₂S*ClH
• 分子量: 473.986
• InChiKey: MQHIQUBXFFAOMK-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  >290°C (dec.)
• 溶解度：
  可溶于乙腈（少许）、DMSO（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.56
• 重原子数：
  32
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.19
• 拓扑面积：
  127
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  8

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H332,H335
• 储存条件：
  -20°C下存储，应置于惰性气体中，避免与空气、湿气接触以及加热。

制备方法与用途

盐酸帕唑帕尼是一种靶向VEGFR和PDGFR的口服血管生成抑制剂。

用途

盐酸帕唑帕尼口服片剂有200mg、400mg两种规格，用于治疗晚期肾癌的推荐剂量为每日一次800mg。对于中等肝功能障碍的患者，服用剂量可调整至每天200mg；该药未在重度肝功能障碍的患者中进行评估，因此不推荐此类患者应用此药。

在使用盐酸帕唑帕尼时应尽量避免同时使用CYP3A4抑制剂和诱导剂（如酮康唑、利托那韦和利福平等），如果患者确需同时服用以上药物，则盐酸帕唑帕尼的剂量应有所调整。本品对胎儿有危害，妊娠期间禁用此药。

作用机制

盐酸帕唑帕尼是一种抑制血管生成的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，用于晚期肾细胞癌（renal cell carcinoma, RCC）的治疗。酪氨酸激酶是最常见的生长因子受体，大部分RCC患者由于VHL基因突变以及肿瘤组织异常生长造成缺氧诱导因子（HIF）相关的转录激活，使血管内皮生长因子（VEGF）、血小板衍生的生长因子（PDGF）、表皮生长因子（EGF）、转化生长因子2α（TGF2α）过表达，并通过受体酪氨酸激酶自磷酸化的方式激活Raf/MEK/ERK和PI3K/Akt/mTOR通路，使细胞失控性分裂、增殖和转化，刺激新生血管，促进肿瘤生长和转移。帕唑帕尼能选择性地抑制VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-α、PDGFR-β和C-KIT，通过阻断酪氨酸激酶可破坏肿瘤细胞的信号传递，进而抑制肿瘤细胞增殖和新生血管形成，从而达到抗肿瘤的目的。

生物活性

Pazopanib HCl（GW786034 HCl）是一种新型多靶点抑制剂，在无细胞试验中，IC50分别是10 nM、30 nM、47 nM、84 nM、74 nM和140 nM。Pazopanib可诱导自噬II型细胞死亡。

靶点

Target	Value
VEGFR1 (Cell-free assay)	10 nM
VEGFR2 (Cell-free assay)	30 nM
VEGFR3 (Cell-free assay)	47 nM
FGFR (Cell-free assay)	74 nM

体外研究

在HUVEC细胞中，Pazopanib显著抑制VEGF诱导的VEGFR-2磷酸化，IC50为8nM。在所有滑膜肉瘤细胞系中，包括SYO-1和HS-SY-II细胞，Pazopanib都表现出了生长抑制作用，这种抑制具有剂量依赖的特性。1µg/mL Pazopanib就可以抑制SYO-1和HS-SY-II细胞增殖，而5µg/mL Pazopanib可以让它们的增殖彻底受阻。Pazopanib会诱导滑膜肉瘤细胞周期停留在G1期从而抑制它的生长。与对照的细胞相比，经过Pazopanib处理过的SYO-1细胞中的AKT、GSK-3β、JNKs、p70 S6激酶以及mTOR的磷酸化都受到了抑制。在20 mg/mL到22.5 mg/mL的浓度之间，Pazopanib使RPE细胞的生存能力逐渐下降。

体内研究

与未经过Pazopanib或仅用10 mg/kg的Pazopanib治疗的小鼠相比，经过30 mg/kg或100 mg/kg Pazopanib治疗的小鼠其肿瘤症状明显减轻。Pazopanib治疗耐受性良好，各组小鼠之间体重没有发生明显差异。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  盐酸帕唑帕尼 在 盐酸 、 水 作用下， 以 异丙醇 为溶剂， 以88%的产率得到5-({4-[(2,3-dimethyl-2H-indazol-6-yl)methylamino]-2-pyrimidinyl}amino)-2-methylbenzenesulfonamide monohydrochloride monohydrate
  参考文献：
  名称：

  Treatment Method

  摘要：

  本发明涉及通过给哺乳动物施用嘧啶衍生物、苯二氮卓啉衍生物和含有它们的药物组合物来治疗眼部新生血管障碍的方法。该发明涵盖了通过给予5-[[4-[(2,3-二甲基-2H-吲哚-6-基)甲氨基]-2-嘧啶基]氨基]-2-甲基苯磺酰胺、(S)-3-氧基-8-[3-(吡啶-2-基氨基)-1-丙氧基]-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并噻二氮杂环-4-乙酸或其盐或溶剂合物来治疗眼部新生血管障碍的方法。该发明还包括用于治疗眼部新生血管障碍的联合疗法。

  公开号：

  US20080293691A1
• 作为产物：
  描述：

  N,2,3-三甲基-2H-吲唑-6-胺 在 盐酸 、 sodium carbonate 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 、 异丙醇 为溶剂， 反应 8.0h， 生成 盐酸帕唑帕尼
  参考文献：
  名称：

  A Novel Practical Synthesis of Pazopanib: An Anticancer Drug

  摘要：

  本文报告了一种合成帕唑帕尼的新方法。在我们的合成路线中，避免使用如二甲基硫酸酯和碘甲烷等具有强致突变性的烷基化试剂。报道了一种对3-甲基-6-硝基-1H-吲唑的2位进行区域选择性甲基化的新方法。这条新路线比之前报道的路线少了一步。

  DOI：

  10.2174/157017812800233714

文献信息

• [EN] METHOD OF ADMINISTRATION AND TREATMENT<br/>[FR] PROCÉDÉ D'ADMINISTRATION ET DE TRAITEMENT
  申请人：GLAXOSMITHKLINE LLC

  公开号：WO2013003575A1

  公开（公告）日：2013-01-03

  This invention relates to a method of treating cancer in a human in need thereof, comprising determining the presence or absence of a detectable amount of a gene product of the Neurofibromin-2 (NF2) gene in a sample from said human, and administering to said human an effective amount of a focal adhesion kinase (FAK) inhibitor, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, if no gene product or no isoform 1 gene product is detected. This invention also relates to a method of treating cancer in a human in need thereof, comprising determining the presence or absence of a detectable amount of a functional isoform 1 protein of the NF2 gene, or a functional fragment thereof, in a sample from said human, and administering to said human an effective amount of a focal adhesion kinase (FAK) inhibitor, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, if no gene product or no isoform 1 gene product is detected.

  这项发明涉及一种治疗需要治疗的人类癌症的方法，包括确定来自所述人类的样本中是否存在可检测量的神经纤维瘤蛋白-2（NF2）基因的基因产物，如果没有检测到基因产物或没有检测到第一种同种型的基因产物，则向所述人类给予有效量的局部粘附激酶（FAK）抑制剂或其药用可接受盐。这项发明还涉及一种治疗需要治疗的人类癌症的方法，包括确定来自所述人类的样本中是否存在可检测量的NF2基因的功能性第一种同种型蛋白或其功能性片段，如果没有检测到基因产物或没有检测到第一种同种型基因产物，则向所述人类给予有效量的局部粘附激酶（FAK）抑制剂或其药用可接受盐。
• [EN] FATTY ACID SYNTHASE INHIBITORS<br/>[FR] INHIBITEURS D'ACIDE GRAS SYNTHASE
  申请人：GLAXOSMITHKLINE LLC

  公开号：WO2013028445A1

  公开（公告）日：2013-02-28

  This invention relates to carboxamides and reverse carboxamides according to Formula (I) and the use of carboxamides and reverse carboxamides for the modulation, notably the inhibition of the activity or function of fatty acid synthase (FAS). Suitably, the present invention relates to the use of carboxamides and reverse carboxamides in the treatment of cancer.

  这项发明涉及根据式（I）的羧酰胺和反向羧酰胺，以及羧酰胺和反向羧酰胺用于调节脂肪酸合成酶（FAS）的活性或功能，尤其是抑制其活性或功能的用途。适当地，本发明涉及羧酰胺和反向羧酰胺在癌症治疗中的应用。
• [EN] PYRIMIDIN DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF MULTIPLE MYELOMA<br/>[FR] DERIVES DE PYRIMIDINE POUR LE TRAITEMENT DU MYELOME MULTIPLE
  申请人：SMITHKLINE BEECHAM CORP

  公开号：WO2006020564A1

  公开（公告）日：2006-02-23

  The present invention relates to a method of treating cancer in a mammal by administration of pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions containing the same. In particular, the method relates to a method of treating multiple myeloma by administration of 5-[[4-[(2,3-Dimethyl-2H-indazol-6-yl)methylamino]-2-pyrimidinyl]amino]-2-methylbenzenesulfonamide or salts or solvates thereof.

  本发明涉及通过给哺乳动物施用嘧啶衍生物和含有该物质的药物组合物来治疗癌症的方法。具体来说，该方法涉及通过给予5-[[4-[(2,3-二甲基-2H-吲哚-6-基)甲氨基]-2-嘧啶基]氨基]-2-甲基苯磺酰胺或其盐或溶剂来治疗多发性骨髓瘤。
• AN IMPROVED PROCESS FOR THE PREPARATION OF PAZOPANIB OR A PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALT THEREOF
  申请人：Laurus Labs Private Limited

  公开号：US20160280689A1

  公开（公告）日：2016-09-29

  The present invention is relates to an improved process for the preparation of pazopanib or a pharmaceutically acceptable salts thereof. The present invention also relates to novel polymorphic Forms of pazopanib hydrochloride, and its intermediates thereof.

  本发明涉及一种改进的帕唑帕尼布或其药用可接受盐的制备方法。本发明还涉及帕唑帕尼布盐酸盐的新型多形态形式及其中间体。
• [EN] A PROCESS FOR THE PREPARATION OF PAZOPANIB USING NOVEL INTERMEDIATE<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE PAZOPANIB À L'AIDE D'UN NOUVEL INTERMÉDIAIRE
  申请人：HETERO RESEARCH FOUNDATION

  公开号：WO2012073254A1

  公开（公告）日：2012-06-07

  The present invention provides a commercially viable process for preparing pazopanib and its pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof in high yields using novel intermediate. The present invention also provides a process for the purification of pazopanib hydrochloride.

  本发明提供了一种商业上可行的工艺，用于利用新型中间体高产率制备帕唑帕尼及其药用可接受的酸盐。本发明还提供了一种用于纯化帕唑帕尼盐酸盐的工艺。