(S)-tert-butyl (5-(5-bromo-3-chlorothiophen-2-yl)-2,5-dimethyl-1,1-dioxido-1,2,4-thiadiazinan-3-ylidene)carbamate | 1286776-58-6

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物
• 英文名称: (S)-tert-butyl (5-(5-bromo-3-chlorothiophen-2-yl)-2,5-dimethyl-1,1-dioxido-1,2,4-thiadiazinan-3-ylidene)carbamate
• 英文别名: tert-butyl N-[(5S)-5-(5-bromo-3-chlorothiophen-2-yl)-2,5-dimethyl-1,1-dioxo-6H-1,2,4-thiadiazin-3-yl]carbamate
• CAS: 1286776-58-6
• 化学式: C₁₄H₁₉BrClN₃O₄S₂
• 分子量: 472.812
• InChiKey: YZGJDOPCDUFNJY-AWEZNQCLSA-N

物化性质

• 密度：
  1?+-.0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.2
• 重原子数：
  25
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.57
• 拓扑面积：
  125
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (S)-tert-butyl (5-(5-bromo-3-chlorothiophen-2-yl)-2,5-dimethyl-1,1-dioxido-1,2,4-thiadiazinan-3-ylidene)carbamate 在 N-溴代丁二酰亚胺(NBS) 、 硫酸 、 二碳酸二叔丁酯 、 三乙胺 作用下， 以 三氟乙酸 、 二氯甲烷 为溶剂， 以47%的产率得到tert-butyl (S)-(5-(4,5-dibromo-3-chlorothiophen-2-yl)-2,5-dimethyl-1,1-dioxido-1,2,4-thiadiazinan-3-ylidene)carbamate
  参考文献：
  名称：

  发现3-Imino-1,2,4-噻二嗪1,1-二氧化物衍生物Verubecestat（MK-8931）–一种β-位淀粉样前体蛋白裂解酶1抑制剂，用于治疗阿尔茨海默氏病

  摘要：

  Verubecestat 3（MK-8931）是一种由二芳基酰胺取代的3-亚氨基-1,2,4-噻二氮烷1,1-二氧化物衍生物，目前是一种高亲和力的β位淀粉样蛋白前体蛋白裂解酶1（BACE1）抑制剂。正在接受治疗轻度至中度和前驱性阿尔茨海默氏病的3期临床评估。尽管对密切相关的天冬氨酰蛋白酶BACE2没有选择性，但是verubecestat对BACE1的选择性比其他主要天冬氨酰蛋白酶（尤其是组织蛋白酶D）高，并且可以显着降低大鼠和非人类灵长类动物的CSF和脑Aβ水平以及人类的CSFAβ水平。在此注释中，我们描述了3的发现，包括围绕新型亚氨二氮杂二嗪烷核心的设计，验证和选择的SAR以及其临床前和1期临床表征的各个方面。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.6b00307
• 作为产物：
  描述：

  2-乙酰基-3-氯噻吩 在 盐酸 、 titanium(IV) tetraethanolate 、 N-溴代丁二酰亚胺(NBS) 、 正丁基锂 、 sodium methylate 、 三乙胺 、 三氟乙酸 、 间苯二甲醚 、 碘甲烷 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 甲醇 、 乙醇 、 正己烷 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 71.25h， 生成 (S)-tert-butyl (5-(5-bromo-3-chlorothiophen-2-yl)-2,5-dimethyl-1,1-dioxido-1,2,4-thiadiazinan-3-ylidene)carbamate
  参考文献：
  名称：

  发现3-Imino-1,2,4-噻二嗪1,1-二氧化物衍生物Verubecestat（MK-8931）–一种β-位淀粉样前体蛋白裂解酶1抑制剂，用于治疗阿尔茨海默氏病

  摘要：

  Verubecestat 3（MK-8931）是一种由二芳基酰胺取代的3-亚氨基-1,2,4-噻二氮烷1,1-二氧化物衍生物，目前是一种高亲和力的β位淀粉样蛋白前体蛋白裂解酶1（BACE1）抑制剂。正在接受治疗轻度至中度和前驱性阿尔茨海默氏病的3期临床评估。尽管对密切相关的天冬氨酰蛋白酶BACE2没有选择性，但是verubecestat对BACE1的选择性比其他主要天冬氨酰蛋白酶（尤其是组织蛋白酶D）高，并且可以显着降低大鼠和非人类灵长类动物的CSF和脑Aβ水平以及人类的CSFAβ水平。在此注释中，我们描述了3的发现，包括围绕新型亚氨二氮杂二嗪烷核心的设计，验证和选择的SAR以及其临床前和1期临床表征的各个方面。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.6b00307

文献信息

• Iminothiadiazine Dioxide Compounds as BACE Inhibitors, Compositions and Their Use
  申请人：Merck Sharp & Dohme Corp.

  公开号：US20150307465A1

  公开（公告）日：2015-10-29

  In its many embodiments, the present invention provides certain iminothiadiazine dioxide compounds, including compounds Formula (I): and include stereoisomers thereof, and pharmaceutically acceptable salts of said compounds stereoisomers, wherein each of R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 9 , ring A, ring B, m, n, p, -L 1 -, -L 2 -, and -L 3 - is selected independently and as defined herein. The novel iminothiadiazine dioxide compounds of the invention have surprisingly been found to exhibit properties which are expected to render them advantageous as BACE inhibitors and/or for the treatment and prevention of various pathologies related to β-amyloid (“Aβ”) production. Pharmaceutical compositions comprising one or more such compounds (alone and in combination with one or more other active agents), and methods for their preparation and use in treating pathologies associated with amyloid beta (Aβ) protein, including Alzheimer's disease, are also disclosed.

  本发明提供了多种形式的亚氨基噻二唑二氧化物化合物，包括公式(I)的化合物： 包括它们的立体异构体，以及所述立体异构体的药用可接受盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、R9、环A、环B、m、n、p、-L1-、-L2-和-L3-都是独立选择且按本文定义。发明的新型亚氨基噻二唑二氧化物化合物出人意料地被发现具有预期的特性，使其作为BACE抑制剂以及/或用于治疗和预防与β-淀粉样蛋白（“Aβ”）生成相关的各种病理学具有优势。还公开了包含一个或多个此类化合物（单独使用和与一个或多个其他活性成分组合使用）的药物组合物，以及它们的制备方法和用于治疗与淀粉样β（Aβ）蛋白相关的病理学，包括阿尔茨海默病的方法。
• [EN] TRICYCLIC SUBSTITUTED THIADIAZINE DIOXIDE COMPOUNDS AS BACE INHIBITORS, COMPOSITIONS, AND THEIR USE<br/>[FR] COMPOSÉS DE DIOXYDE DE THIADIAZINE SUBSTITUÉS TRICYCLIQUES EN TANT QU'INHIBITEURS DE BACE, COMPOSITIONS ET LEUR UTILISATION
  申请人：MERCK SHARP & DOHME

  公开号：WO2014062549A1

  公开（公告）日：2014-04-24

  In its many embodiments, the present invention provides provides certain iminothiazine dioxide compounds, including compounds Formula (I): and tautomers and stereoisomers thereof, and pharmaceutically acceptable salts of said compounds, said tautomeros and said stereoisomers, wherein the middle ring (referred to herein as "ring B") of the tricyclic substituent is an optionally substituted 5-membered ring, and each of the remaining variables shown in the formula are as defined herein. The novel compounds of the invention are useful as BACE inhibitors and/or for the treatment and prevention of various pathologies related thereto. Pharmaceutical compositions comprising one or more such compounds (alone and in combination with one or more other active agents), and methods for their preparation and use, including Alzheimer's disease, are also disclosed.

  在其多种实施方式中，本发明提供了某些亚噻唑二氧化物化合物，包括化合物式（I）：及其互变异构体和立体异构体，以及所述化合物的药学上可接受的盐，所述互变异构体和所述立体异构体，其中三环取代基的中间环（以下简称为“环B”）是一个可选择取代的5-成员环，并且所示公式中的其余各变量如本文所定义。本发明的新化合物可用作BACE抑制剂和/或用于治疗和预防与之相关的各种病理。还公开了包括一种或多种此类化合物（单独和与一种或多种其他活性剂组合）的药物组合物，以及其制备和使用方法，包括治疗阿尔茨海默病。
• [EN] TRICYCLIC SUBSTITUTED THIADIAZINE DIOXIDE COMPOUNDS AS BACE INHIBITORS, COMPOSITIONS, AND THEIR USE<br/>[FR] COMPOSÉS DE DIOXYDE DE THIADIAZINE SUBSTITUÉE TRICYCLIQUE UTILISÉS EN TANT QU'INHIBITEURS DE BACE, COMPOSITIONS ET LEUR UTILISATION
  申请人：MERCK SHARP & DOHME

  公开号：WO2014062553A1

  公开（公告）日：2014-04-24

  In its many embodiments, the present invention provides provides certain iminothiazine dioxide compounds, including compounds Formula (I): (I) and tautomers and stereoisomers thereof, and pharmaceutically acceptable salts of said compounds, said tautomeros and said stereoisomers, wherein the middle ring (referred to herein as "ring B") of the tricyclic substituent is an optionally substituted 6-membered ring, and each of the remaining variables shown in the formula are as defined herein. The novel compounds of the invention are useful as BACE inhibitors and/or for the treatment and prevention of various pathologies related thereto. Pharmaceutical compositions comprising one or more such compounds (alone and in combination with one or more other active agents), and methods for their preparation and use, including Alzheimer's disease, are also disclosed.

  在其多种实施方式中，本发明提供了某些咪唑啉二氧化物化合物，包括化合物式（I）：（I）及其互变异构体和立体异构体，以及所述化合物的药用可接受盐，所述互变异构体和所述立体异构体，其中三环取代基的中间环（以下简称为“环B”）是一个可选择取代的6元环，以及在公式中所示的其余各变量均如本文所定义。该发明的新化合物可用作β-淀粉样蛋白前体蛋白酶（BACE）抑制剂和/或用于治疗和预防与之相关的各种病理学。还披露了包括一种或多种这样的化合物（单独和与一种或多种其他活性剂结合）的药物组合物，以及其制备和使用的方法，包括治疗阿尔茨海默病。
• IMINOTHIADIAZINE DIOXIDE COMPOUNDS AS BACE INHIBITORS, COMPOSITIONS AND THEIR USE
  申请人：Scott Jack D.

  公开号：US20120183563A1

  公开（公告）日：2012-07-19

  In its many embodiments, the present invention provides certain iminothiadiazine dioxide compounds, including compounds Formula (I): (I) and include stereoisomers thereof, and pharmaceutically acceptable salts of said compounds stereoisomers, wherein each of R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 9 , ring A, ring B, m, n, p, -L 1 -,L 2 -, and L 3 - is selected independently and as defined herein. The novel iminothiadiazine dioxide compounds of the invention have surprisingly been found to exhibit properties which are expected to render them advantageous as BACE inhibitors and/or for the treatment and prevention of various pathologies related to β-amyloid (Aβ) production. Pharmaceutical compositions comprising one or more such compounds (alone and in combination with one or more other active agents), and methods for their preparation and use in treating pathologies associated with amyloid beta (Aβ) protein, including Alzheimers disease, are also disclosed.

  在其多种实施方式中，本发明提供了某些亚硫酰二氮杂环化合物，包括化合物式（I）：（I）及其立体异构体和所述化合物立体异构体的药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、R9、环A、环B、m、n、p、-L1-、L2-和L3-各自独立选择并如所定义。本发明的新型亚硫酰二氮杂环化合物出人意料地表现出预期的性质，使它们作为BACE抑制剂和/或用于治疗和预防与β-淀粉样蛋白（Aβ）产生相关的各种病理学具有优势。还公开了包括一种或多种这样的化合物（单独和与一种或多种其他活性剂的组合）的制药组合物，以及用于治疗与淀粉样β（Aβ）蛋白相关的病理学，包括阿尔茨海默病的方法。
• IMINOTHIADIAZINE DIOXIDE COMPOUNDS AS BACE INHIBITORS, COMPOSITIONS, AND THEIR USE
  申请人：Scott Jack D.

  公开号：US20140296221A1

  公开（公告）日：2014-10-02

  In its many embodiments, the present invention provides certain iminothiadiazine dioxide compounds, including compounds Formula (I): and include stereoisomers thereof, and pharmaceutically acceptable salts of said compounds stereoisomers, wherein each of R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 9 , ring A, ring B, m, n, p, -L 1 -, -L 2 -, and -L 3 - is selected independently and as defined herein. The novel iminothiadiazine dioxide compounds of the invention have surprisingly been found to exhibit properties which are expected to render them advantageous as BACE inhibitors and/or for the treatment and prevention of various pathologies related to β-amyloid (“Aβ”) production. Pharmaceutical compositions comprising one or more such compounds (alone and in combination with one or more other active agents), and methods for their preparation and use in treating pathologies associated with amyloid beta (Aβ) protein, including Alzheimer's disease, are also disclosed.

  在其多种实施方式中，本发明提供了某些亚氨基噻二嗪二氧化物化合物，包括化合物公式（I）的化合物：以及其立体异构体和该化合物立体异构体的药学上可接受的盐，其中每个R1、R2、R3、R4、R5、R9、环A、环B、m、n、p、-L1-、-L2-和-L3-独立选择并在此定义。本发明的新型亚氨基噻二嗪二氧化物化合物出乎意料地表现出有利于作为BACE抑制剂和/或用于治疗和预防与β-淀粉样蛋白（“Aβ”）产生相关的各种病理的性质。还公开了包括一个或多个此类化合物（单独和与一个或多个其他活性剂的组合）的制药组合物，以及用于治疗与淀粉样β（Aβ）蛋白相关的病理，包括阿尔茨海默病的制备和使用方法。