(3S)-2-(2,4-Difluorophenyl)-3-(5-fluoropyrimidin-4-yl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol | 137234-62-9

• 物质功能分类: 原料药 - 人工合成抗感染类药 - 抗真菌类药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: (3S)-2-(2,4-Difluorophenyl)-3-(5-fluoropyrimidin-4-yl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol
• 英文别名: (3S)-2-(2,4-difluorophenyl)-3-(5-fluoropyrimidin-4-yl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol
• CAS: 137234-62-9
• 化学式: C₁₆H₁₄F₃N₅O
• 分子量: 349.31
• InChiKey: BCEHBSKCWLPMDN-VQVVDHBBSA-N

物化性质

• 熔点：
  127-130°C
• 比旋光度：
  D25 -62° (c = 1 in methanol)
• 沸点：
  508.6±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.42±0.1 g/cm3(Predicted)
• 闪点：
  9℃
• 溶解度：
  二甲基亚砜：>20mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.5
• 重原子数：
  25
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.25
• 拓扑面积：
  76.7
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  8

安全信息

• 危险等级：
  6.1
• 危险品标志：
  Xn
• 安全说明：
  S26,S36/37/39
• 危险类别码：
  R22,R36/38
• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  2933990090
• 危险品运输编号：
  UN 2811 6.1/PG 3
• 包装等级：
  III
• 危险类别：
  6.1
• 危险性防范说明：
  P501,P270,P202,P201,P264,P280,P308+P313,P301+P310+P330,P405
• 危险性描述：
  H301,H360

制备方法与用途

产品描述

伏立康唑是一种广谱三唑类抗真菌药，主要用于治疗免疫缺陷患者中进行性的、可能威胁生命的感染。适应症包括：

• 免疫抑制患者的严重真菌感染
• 急性侵袭性曲霉病（最常见致病菌为烟曲霉，其次为黄曲霉、黑曲霉和土曲霉）
• 对氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染（包括克柔念珠菌）
• 由足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染

中度至重度肾功能不全患者应慎重经静脉给药。

适应症

伏立康唑是一种广谱抗真菌药物，对人和动物的真菌感染均有治疗作用。其适应症包括：

• 治疗侵袭性曲霉病
• 治疗对氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染（包括克柔念珠菌）
• 治疗由足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染

本品应主要用于治疗免疫缺陷患者中进行性的、可能威胁生命的感染。

药效

伏立康唑是一种高效的三唑类抗真菌药，特别是针对曲霉菌感染，是绝对的一线治疗药物。

作用机理

伏立康唑通过抑制真菌细胞内的羊毛甾醇14α-去甲基化酶和24-亚甲基二氢羊毛甾醇脱甲基酶的活性，从而抑制麦角固醇的合成。麦角固醇是真菌细胞膜上的重要物质，其合成受阻会导致真菌细胞膜缺损，进而使重要的细胞成分外漏导致死亡。伏立康唑对念珠菌属、曲霉属真菌有杀菌作用，并对其他致病性真菌也有杀菌效果。

药理相互作用

与CYP3A4底物药物（如特非那定、西罗莫司、阿司咪唑、西沙必利、匹莫齐特或奎尼丁）合用，可使上述药物的血药浓度增高，从而导致Q-T间期延长，并且偶见尖端扭转型室性心动过速。 与利福平、利福布丁、依非韦伦、利托那韦（每次400mg，每12小时一次）、卡马西平和苯巴比妥合用时，可以显著降低伏立康唑的血浓度。与麦角生物碱类药物（如麦角胺、二氢麦角胺）合用后麦角类药物的血药浓度增高可导致麦角中毒。

生物活性

Voriconazole (UK-109496) 是一种类似于氟康唑和伊曲康唑的新型三唑衍生物，其作用是通过抑制真菌cytochrome P-450依赖性的14-alpha-sterol demethylase介导的麦角固醇合成。

靶点

P450

体外研究

Voriconazole能够有效抵抗某些条件丝状菌和双态性真菌（霉菌）以及酵母菌。对大多测试的霉菌，除了R. arrhizus和S. schenckii，Voriconazole在体外的活性高于或类似于itraconazole和amphotericin B。与其他抗真菌药物相比，Voriconazole对曲霉属真菌具有显著抑制作用。

用途

广谱抗真菌药物。

文献信息

• [EN] COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF FUNGAL INFECTIONS<br/>[FR] COMPOSITIONS ET PROCÉDÉS DE TRAITEMENT D'INFECTIONS FONGIQUES
  申请人：CELLIX BIO PRIVATE LTD

  公开号：WO2018096497A1

  公开（公告）日：2018-05-31

  The invention relates to the compounds or its pharmaceutical acceptable polymorphs, solvates, enantiomers, stereoisomers and hydrates thereof. The pharmaceutical compositions comprising an effective amount of compounds of formula I, formula II, formula III, formula IV, formula V, formula VI, formula VII, formula VIII, formula IX or Formula X and, the methods for the treatment of fungal infections may be formulated for oral, buccal, rectal, topical, transdermal, transmucosal, lozenge, spray, intravenous, oral solution, buccal mucosal layer tablet, parenteral administration, syrup, or injection. Such compositions may be used to treatment of fungal infections.

  该发明涉及化合物或其药用可接受的多型体、溶剂合物、对映体、立体异构体及其水合物。包括有效量的I式、II式、III式、IV式、V式、VI式、VII式、VIII式、IX式或X式化合物的药物组合物，以及用于治疗真菌感染的方法可以制备为口服、颊部、直肠、局部、经皮、经粘膜、含片、喷雾、静脉注射、口服溶液、颊粘膜层片剂、肠外给药、糖浆或注射剂。这些组合物可用于治疗真菌感染。
• METHOD FOR PREPARING VORICONAZOLE L-CAMPHORSULPHONATE AND VORICONAZOLE
  申请人：Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co., Ltd

  公开号：EP3511326A1

  公开（公告）日：2019-07-17

  A method for preparing voriconazole L-camphorsulphonate and voriconazole. The method for preparing voriconazole L-camphorsulphonate comprises: method 1: dissolving (2R,3S)/(2S,3R) isomer mixture and L-camphor sulphonic acid in water and acetone, and performing crystallisation filtration to obtain voriconazole L-camphorsulphonate; method 2: (a) dissolving a mixture of isomer mixture and L-camphor sulphonic acid in a first solvent and then performing crystallisation filtration; or (a') dissolving L-camphorsulphonate of the isomer mixture in a first solvent and then performing crystallisation filtration; (b) concentrating the filtrate obtained in step (a) or (a') into a solid; and (c) dissolving the solid obtained in step (b) in a second solvent and performing crystallisation filtration to obtain voriconazole L-camphorsulphonate. Adjusting the resolution solvent effectively reduces production costs and facilitates recycling of the resolution solvent.

  一种制备伏立康唑 L-樟脑磺酸盐和伏立康唑的方法。制备伏立康唑 L-樟脑磺酸盐的方法包括：方法 1：将（2R,3S）/（2S,3R）异构体混合物和 L-樟脑磺酸溶于水和丙酮中，进行结晶过滤，得到伏立康唑 L-樟脑磺酸盐；方法 2：(a) 将异构体混合物和 L-樟脑磺酸的混合物溶解在第一种溶剂中，然后进行结晶过滤；或 (a') 将异构体混合物的 L-樟脑磺酸盐溶解在第一种溶剂中，然后进行结晶过滤；(b) 将步骤(a)或(a')中得到的滤液浓缩成固体；以及 (c) 将步骤(b)中得到的固体溶解在第二种溶剂中，然后进行结晶过滤，得到伏立康唑 L-樟脑磺酸盐。调整溶解溶剂可有效降低生产成本，并有利于溶解溶剂的回收利用。
• COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF FUNGAL INFECTIONS
  申请人：CELLIX BIO PRIVATE LIMITED

  公开号：EP3581566A2

  公开（公告）日：2019-12-18

  The invention relates to the compounds or its pharmaceutical acceptable polymorphs, solvates, enantiomers, stereoisomers and hydrates thereof. The pharmaceutical compositions comprising an effective amount of compounds of formula I, formula II, formula III, formula IV, formula V, formula VI, formula VII, formula VIII, formula IX or Formula X and, the methods for the treatment of fungal infections may be formulated for oral, buccal, rectal, topical, transdermal, transmucosal, lozenge, spray, intravenous, oral solution, buccal mucosal layer tablet, parenteral administration, syrup, or injection. Such compositions may be used to treatment of fungal infections.

  本发明涉及这些化合物或其药用可接受的多晶型物、溶剂、对映体、立体异构体和水合物。包含有效量的式 I、式 II、式 III、式 IV、式 V、式 VI、式 VII、式 VIII、式 IX 或式 X 化合物的药物组合物以及治疗真菌感染的方法可配制成口服、口腔、直肠、局部、透皮、透粘膜、锭剂、喷雾剂、静脉注射、口服溶液、颊粘膜层片剂、肠外给药、糖浆或注射剂。此类组合物可用于治疗真菌感染。
• METHOD FOR PREPARING VORICONAZOLE L-CAMPHORSULPHONATE
  申请人：Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co., Ltd

  公开号：EP4019509A1

  公开（公告）日：2022-06-29

  A method for preparing voriconazole L-camphorsulphonate and voriconazole. The method for preparing voriconazole L-camphorsulphonate comprises: method 2: (a) dissolving a mixture of isomer mixture and L-camphor sulphonic acid in a first solvent and then performing crystallisation filtration; or (a') dissolving L-camphorsulphonate of the isomer mixture in a first solvent and then performing crystallisation filtration; (b) concentrating the filtrate obtained in step (a) or (a') into a solid; and (c) dissolving the solid obtained in step (b) in a second solvent and performing crystallisation filtration to obtain voriconazole L-camphorsulphonate. Adjusting the resolution solvent effectively reduces production costs and facilitates recycling of the resolution solvent.

  一种制备伏立康唑 L-樟脑磺酸盐和伏立康唑的方法。制备伏立康唑 L-樟脑磺酸盐的方法包括：方法 2：(a) 将异构体混合物和 L-樟脑磺酸的混合物溶解在第一种溶剂中，然后进行结晶过滤；或 (a') 将异构体混合物的 L-樟脑磺酸盐溶解在第一种溶剂中，然后进行结晶过滤；(b) 将步骤(a)或(a')中得到的滤液浓缩成固体；以及 (c) 将步骤(b)中得到的固体溶解在第二种溶剂中，然后进行结晶过滤，得到伏立康唑 L-樟脑磺酸盐。调整溶解溶剂可有效降低生产成本，并有利于溶解溶剂的回收利用。
• Voriconazole intermediate and voriconazole synthesis method
  申请人：ZHEJIANG HUAHAI PHARMACEUTICAL CO., LTD

  公开号：US10633368B2

  公开（公告）日：2020-04-28

  Provided is a synthesis method for a voriconazole intermediate condensate as shown in formula II or an acid addition salt thereof. As shown in reaction formula 1, the product is prepared via compounds III and IV. The synthesis method adjusts the feeding means, and the reaction conditions are mild and controllable, thereby reducing the production of impurity A, avoiding the use of highly toxic metal lead, and eliminating the risk of highly toxic metal remaining in a drug. The product has a higher purity and significant industrial application value.

  本发明提供了一种如式 II 所示的伏立康唑中间体缩合物或其酸加成盐的合成方法。如反应式 1 所示，通过化合物 III 和 IV 制备产物。该合成方法调整了进料方式，反应条件温和可控，从而减少了杂质 A 的产生，避免了剧毒金属铅的使用，消除了剧毒金属残留在药物中的风险。该产品纯度较高，具有重要的工业应用价值。