4,5-二氢-1-(2-羟基乙基)-8-[[5-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-(三氟甲氧基)苯基]氨基]-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺 | 1034616-18-6

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 细胞周期(Cell Cycle)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪烷类
• 中文名称: 4,5-二氢-1-(2-羟基乙基)-8-[[5-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-(三氟甲氧基)苯基]氨基]-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺
• 中文别名: 4,5-二氢-1-(2-羟基乙基)-8-[[5-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-(三氟甲氧基)苯基]氨基]-1H-吡唑并[4,3-H]喹唑啉-3-甲酰胺
• 英文名称: onvansertib
• 英文别名: NMS-P937；4,5-dihydro-1-(2-hydroxyethyl)-8-[[5-(4-methyl-1-piperazinyl)-2-(trifluoromethoxy)phenyl]amino]-1H-pyrazolo[4,3-h]quinazoline-3-carboxamide；NMS-1286937；PCM-075；1-(2-hydroxyethyl)-8-[5-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-(trifluoromethoxy)anilino]-4,5-dihydropyrazolo[4,3-h]quinazoline-3-carboxamide
• CAS: 1034616-18-6
• 化学式: C₂₄H₂₇F₃N₈O₃
• 分子量: 532.525
• InChiKey: QHLVBNKYJGBCQJ-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  757.8±70.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.57±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  不溶于水；不溶于乙醇； DMSO 中≥13.33 mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2
• 重原子数：
  38
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.42
• 拓扑面积：
  135
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  12

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

生物活性

NMS-P937（NMS1286937）是一种口服有效的、选择性的 Polo-like Kinase 1 (PLK1) 抑制剂。其IC50为2 nM，对PLK2/PLK3的选择性比值高达5000倍。目前处于第1阶段。

体外研究

NMS-P937在不同的实体瘤、白血病和淋巴瘤细胞系中表现出广泛的抗增殖活性。它能够有效引起A2780细胞中有丝分裂的细胞周期阻滞，从而导致细胞凋亡。

体内研究

在异种移植人HCT116结肠癌细胞的小鼠体内，NMS-P937 (90 mg/kg/d i.v. 或 p.o.) 显示出显著的肿瘤生长抑制作用。对负荷HT29、Colo205结肠直肠癌或A2780卵巢癌移植瘤的小鼠进行研究后发现，NMS-P937能够抑制这些移植瘤的生长。此外，当与批准的细胞毒性药物联合使用时，NMS-P937可以促进肿瘤消退，并延长动物的生存时间。

生物活性

Onvansertib (NMS-P937, PCM-075, NMS1286937) 是一种口服有效的、选择性的 Polo-like Kinase 1 (PLK1) 抑制剂，其IC50值为2 nM，对PLK2/PLK3的选择性比值高达5000倍。该药物可在肿瘤细胞系中造成有丝分裂周期阻滞及凋亡，并抑制肿瘤生长。

靶点

Target	Value
PLK1	2 nM

体外研究

NMS-P937在不同的实体瘤、白血病和淋巴瘤细胞系中表现出广泛的抗增殖活性。它能够有效引起A2780细胞中有丝分裂的细胞周期阻滞，从而导致细胞凋亡。

体内研究

在异种移植人HCT116结肠癌细胞的小鼠体内，NMS-P937 (90 mg/kg/d i.v. 或 p.o.) 显示出显著的肿瘤生长抑制作用。对负荷HT29、Colo205结肠直肠癌或A2780卵巢癌移植瘤的小鼠进行研究后发现，NMS-P937能够抑制这些移植瘤的生长。此外，当与批准的细胞毒性药物联合使用时，NMS-P937可以促进肿瘤消退，并延长动物的生存时间。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4,5-二氢-1-(2-羟基乙基)-8-[[5-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-(三氟甲氧基)苯基]氨基]-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺 以 甲醇 、 二氯甲烷 为溶剂， 生成 1-(2-hydroxyethyl)-8-[5-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-trifluoromethoxyphenylamino]-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[4,3-h]quinazoline-3-carboxamide fumarate
  参考文献：
  名称：

  [EN] PLK INHIBITOR SALTS
  [FR] SELS D'UN INHIBITEUR DE LA PLK

  摘要：

  本发明涉及一种新型结晶、水溶性的PLK抑制剂盐。这种晶体盐例如是L-酒石酸盐、琥珀酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、L-苹果酸盐、盐酸盐、富马酸盐（对离子的半摩尔）、富马酸盐、柠檬酸盐（对离子的半摩尔）、苯磺酸盐和L-天冬酸盐（对离子的半摩尔）。本申请还声明和描述了这些新盐形式的新晶体形式以及这些新盐形式的溶剂化合物和水合物，它们的制备方法，它们在治疗中的用途以及含有它们的药物组合物。

  公开号：

  WO2011012534A1
• 作为产物：
  描述：

  8-[5-bromo-2-trifluoromethoxy-phenylamino]-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[4,3-h]quinazoline-3-carboxamide 在 tris-(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) 、 caesium carbonate 、 对甲苯磺酸 、 lithium hexamethyldisilazane 、 2-二环己膦基-2'-(N,N-二甲胺)-联苯 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醇 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 生成 4,5-二氢-1-(2-羟基乙基)-8-[[5-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-(三氟甲氧基)苯基]氨基]-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺
  参考文献：
  名称：

  NMS-P937, a 4,5-dihydro-1H-pyrazolo[4,3-h]quinazoline derivative as potent and selective Polo-like kinase 1 inhibitor

  摘要：

  As part of our drug discovery effort, we identified and developed 4,5-dihydro-1H-pyrazolo[4,3-h]quinazoline derivatives as PLK1 inhibitors. We now report the optimization of this class that led to the identification of NMS-P937, a potent, selective and orally available PLK1 inhibitor. Also, in order to understand the source of PLK1 selectivity, we determined the crystal structure of PLK1 with NMS-P937. The compound was active in vivo in HCT116 xenograft model after oral administration and is presently in Phase I clinical trials evaluation. (C) 2011 Elsevier Ltd. All rights reserved.

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2011.03.054

文献信息

• SUBSTITUTED PYRAZOLO-QUINAZOLINE DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS KINASE INHIBITORS
  申请人：Caruso Michele

  公开号：US20100216808A1

  公开（公告）日：2010-08-26

  Pyrazolo-quinazoline derivatives of formula (I) as defined in the specification, and pharmaceutically acceptable salts thereof, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them are disclosed; the compounds of the invention may be useful, in therapy, in the treatment of diseases associated with a disregulated protein kinase activity, like cancer.

  本发明揭示了式（I）中所定义的吡唑并喹唑啉衍生物及其药学上可接受的盐，以及它们的制备方法和包含它们的制药组合物；本发明中的化合物在治疗与蛋白激酶活性失调相关的疾病，如癌症中可能有用。
• Substituted pyrazolo-quinazoline derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors
  申请人：Caruso Michele

  公开号：US08614220B2

  公开（公告）日：2013-12-24

  Pyrazolo-quinazoline derivatives of formula (I) as defined in the specification, and pharmaceutically acceptable salts thereof, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them are disclosed; the compounds of the invention may be useful, in therapy, in the treatment of diseases associated with a disregulated protein kinase activity, like cancer.

  本发明揭示了式（I）中定义的吡唑喹唑啉衍生物及其药学上可接受的盐，以及它们的制备方法和包含它们的制药组合物；本发明中的化合物可能在治疗与蛋白激酶活性失调有关的疾病（如癌症）中有用。
• SUBSTITUTED 4-AMINOISOINDOLINE-1,3-DIONE COMPOUNDS AND SECOND ACTIVE AGENTS FOR COMBINED USE
  申请人：Celgene Corporation

  公开号：US20210113576A1

  公开（公告）日：2021-04-22

  Provided herein are methods of using (S)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-((2-fluoro-4-((3-morpholinoazetidin-1-yl)methyl)benzyl)amino)isoindoline-1,3-dione, or an enantiomer, mixture of enantiomers, tautomer, isotopolog, or pharmaceutically acceptable salt thereof, in combination with a second active agent for treating, preventing or managing hematological malignancies. The second active agent is one or more of an HDAC inhibitor, a BCL2 inhibitor, a BTK inhibitor, an mTOR inhibitor, a PI3K inhibitor, a PKCβ inhibitor, a SYK inhibitor, a JAK2 inhibitor, an Aurora kinase inhibitor, an EZH2 inhibitor, a BET inhibitor, a hypomethylating agent, a DOT1L inhibitor, a HAT inhibitor, a WDR5 inhibitor, a DNMT1 inhibitor, an LSD-1 inhibitor, a G9A inhibitor, a PRMT5 inhibitor, a BRD inhibitor, a SUV420H1/H2 inhibitor, a CARM1 inhibitor, a PLK1 inhibitor, an NEK2 inhibitor, an MEK inhibitor, a PHF19 inhibitor, a PIM inhibitor, an IGF-1R inhibitor, an XPO1 inhibitor, a BIRC5 inhibitor, or a chemotherapy.

  本文提供了使用(S)-2-(2,6-二酮哌啶-3-基)-4-((2-氟-4-((3-吗啡基氮杂环丙烷-1-基)甲基)苯甲基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮或其对映体、对映体混合物、互变异构体、同位素拓扑异构体或其药学上可接受的盐，与第二种活性剂联合治疗、预防或管理血液恶性肿瘤的方法。第二种活性剂是HDAC抑制剂、BCL2抑制剂、BTK抑制剂、mTOR抑制剂、PI3K抑制剂、PKCβ抑制剂、SYK抑制剂、JAK2抑制剂、极化分裂素激酶抑制剂、EZH2抑制剂、BET抑制剂、去甲基化剂、DOT1L抑制剂、HAT抑制剂、WDR5抑制剂、DNMT1抑制剂、LSD-1抑制剂、G9A抑制剂、PRMT5抑制剂、BRD抑制剂、SUV420H1/H2抑制剂、CARM1抑制剂、PLK1抑制剂、NEK2抑制剂、MEK抑制剂、PHF19抑制剂、PIM抑制剂、IGF-1R抑制剂、XPO1抑制剂、BIRC5抑制剂或化疗药物之一。
• WO2008/74788
  申请人：——

  公开号：——

  公开（公告）日：——
• WO2008074788A1
  申请人：——

  公开号：——

  公开（公告）日：——