novobiocin sodium salt | 1476-53-5

• 物质功能分类: 原料药 - 抗生素类药物 - 其它抗生素类药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯丙烷和聚酮 - 香豆素及其衍生物
• 英文名称: novobiocin sodium salt
• 英文别名: Monosodium novobiocin salt；Pharmakon1600-01500444；sodium;[(3R,4S,5R,6R)-5-hydroxy-6-[4-hydroxy-3-[[4-hydroxy-3-(3-methylbut-2-enyl)benzoyl]amino]-8-methyl-2-oxochromen-7-yl]oxy-3-methoxy-2,2-dimethyloxan-4-yl] carbamate
• CAS: 1476-53-5
• 化学式: C₃₁H₃₆N₂O₁₁*Na
• 分子量: 635.623
• InChiKey: WWPRGAYLRGSOSU-RNROJPEYSA-N

物化性质

• 熔点：
  215-220 C
• 比旋光度：
  D24 -38° (c = 2.5 in 95% ethanol); D24 -33° (c = 2.5 in water)
• 溶解度：
  H2O中可溶50mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.63
• 重原子数：
  45
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.39
• 拓扑面积：
  196
• 氢给体数：
  5
• 氢受体数：
  11

安全信息

• 危险品标志：
  Xi
• 安全说明：
  S26,S36,S36/37,S37/39
• 危险类别码：
  R43
• WGK Germany：
  2
• 海关编码：
  2941 90 00
• RTECS号：
  RD5425000

制备方法与用途

药理作用及应用

新生霉素钠是新生霉素的钠盐，其抗菌谱与青霉素相似，主要用于耐药性金黄色葡萄球菌引起的感染，如肺炎、败血症等。尽管对严重感染疗效较差，但易引起细菌耐药性，因此宜与其他抗菌药物配伍使用。

新生霉素是从雪白链霉菌（Streptomyces niveus）的发酵中获得的一种抗生素，对抗青霉素耐药的葡萄球菌和某些变形杆菌有效。其抗菌作用在于抑制DNA复制，并通过干扰DNA解旋酶（拓扑异构酶）的作用来实现。

生物活性

Novobiocin钠盐（Albamycin、Cathomycin）是一种高效的细菌DNA旋转酶抑制剂，同时也是一种人体有机阴离子转运体，能够作用于hOAT1、hOAT3和hOAT4，其Ki值分别为14.87±0.40μM、4.77±1.12μM 和 90.50±7.50μM。

靶点

Target	Value
Topoisomerase II
Topoisomerase IV

体外研究

Novobiocin与Hsp90结合，改变了分子伴侣对geldanamycin和radicicol的亲和力，进而影响了依赖于Hsp90的关键调节激酶，包括V形Src、RAF-1和P185（ErbB2）在体内外水平上的表达。此外，Novobiocin还干扰共伴侣Hsc70和p23对Hsp90的结合，并以浓度依赖性方式特异性地抑制血红素调节eIF2α激酶（HRI）的成熟。

Novobiocin通过诱导Hsp90与CDC37从未成熟HRI解离，而Hsp90共分子伴侣P23、FKBP52和蛋白磷酸酶5仍然与未成熟HRI结合。这种作用导致了细胞形态和生化变化，进而引发细胞凋亡。

此外，Novobiocin作为HSP90抑制剂，能够降低SMYD3的表达，并剂量依赖性地抑制MDA-MB-231人乳腺癌细胞的增殖和迁移。它还能够通过下调SMYD3抑制乳腺癌细胞的迁移。

Novobiocin作为一种氨基酮类抗生素，干扰了热休克蛋白90（Hsp90）和缺氧诱导因子依赖基因表达的过程，从而损害了细胞的存活能力。在体外实验中，500 μM浓度的Novobiocin显著增加了胞内钙离子浓度、减少了前向散射、增强了膜联蛋白-V结合以及促进了ceramide的形成。

同时，它还能刺激红细胞死亡，这可能与细胞外Ca²⁺的进入和ceramide的产生有关。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  novobiocin sodium salt 在 sodium hydroxide 作用下， 以79 %的产率得到novobiocic acid
  参考文献：
  名称：

  Novobiocin blocks nucleic acid binding to Polθ and inhibits stimulation of its ATPase activity

  摘要：

  摘要 聚合酶θ（Polθ）在DNA复制和修复中起作用，抑制它对BRCA1和BRCA2缺陷的肿瘤细胞具有合成致死作用。Novobiocin（NVB）是第一类Polθ ATP酶活性抑制剂，目前正在作为抗癌药物进行临床试验。在这里，我们研究了 NVB 介导的 Polθ 抑制作用的分子机制。通过氢氘交换质谱（HX-MS）、生物物理、生物化学、计算和细胞分析，我们发现 NVB 是 ATP 水解的非竞争性抑制剂。NVB 糖基缺失导致效力降低，HX-MS 相互作用减少，从而支持了 NVB 的特定结合方向。综合结果表明，NVB 在体外和细胞内都与一个异构位点结合，阻止 DNA 结合。癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas，TCGA）肿瘤与匹配对照的比较表明，POLQ在肿瘤中的上调源于它在复制应激反应中对细胞增殖增加的作用：现在可以在15种肿瘤类型中通过NVB阻断ssDNA刺激ATP酶活性来检验这一点，ATP酶是Polθ在复制叉和DNA损伤位点发挥功能所必需的。本研究在结构和功能方面的见解为开发 NVB 衍生物提供了一条途径，即通过熵约束小分子靶向 ssDNA 结合，提高 NVB 抑制 Polθ 的效力。

  DOI：

  10.1093/nar/gkad727

文献信息

• Novobiocin blocks nucleic acid binding to Polθ and inhibits stimulation of its ATPase activity
  作者：Aleem Syed、Frantisek Filandr、Jeffrey Patterson-Fortin、Albino Bacolla、Ramya Ravindranathan、Jia Zhou、Drew T McDonald、Mohammed E Albuhluli、Amy Verway-Cohen、Joseph A Newman、Miaw-Sheue Tsai、Darin E Jones、David C Schriemer、Alan D D’Andrea、John A Tainer

  DOI：10.1093/nar/gkad727

  日期：2023.10.13

  Polymerase theta (Polθ) acts in DNA replication and repair, and its inhibition is synthetic lethal in BRCA1 and BRCA2-deficient tumor cells. Novobiocin (NVB) is a first-in-class inhibitor of the Polθ ATPase activity, and it is currently being tested in clinical trials as an anti-cancer drug. Here, we investigated the molecular mechanism of NVB-mediated Polθ inhibition. Using hydrogen deuterium exchange-mass spectrometry (HX-MS), biophysical, biochemical, computational and cellular assays, we found NVB is a non-competitive inhibitor of ATP hydrolysis. NVB sugar group deletion resulted in decreased potency and reduced HX-MS interactions, supporting a specific NVB binding orientation. Collective results revealed that NVB binds to an allosteric site to block DNA binding, both in vitro and in cells. Comparisons of The Cancer Genome Atlas (TCGA) tumors and matched controls implied that POLQ upregulation in tumors stems from its role in replication stress responses to increased cell proliferation: this can now be tested in fifteen tumor types by NVB blocking ssDNA-stimulation of ATPase activity, required for Polθ function at replication forks and DNA damage sites. Structural and functional insights provided in this study suggest a path for developing NVB derivatives with improved potency for Polθ inhibition by targeting ssDNA binding with entropically constrained small molecules.

  摘要 聚合酶θ（Polθ）在DNA复制和修复中起作用，抑制它对BRCA1和BRCA2缺陷的肿瘤细胞具有合成致死作用。Novobiocin（NVB）是第一类Polθ ATP酶活性抑制剂，目前正在作为抗癌药物进行临床试验。在这里，我们研究了 NVB 介导的 Polθ 抑制作用的分子机制。通过氢氘交换质谱（HX-MS）、生物物理、生物化学、计算和细胞分析，我们发现 NVB 是 ATP 水解的非竞争性抑制剂。NVB 糖基缺失导致效力降低，HX-MS 相互作用减少，从而支持了 NVB 的特定结合方向。综合结果表明，NVB 在体外和细胞内都与一个异构位点结合，阻止 DNA 结合。癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas，TCGA）肿瘤与匹配对照的比较表明，POLQ在肿瘤中的上调源于它在复制应激反应中对细胞增殖增加的作用：现在可以在15种肿瘤类型中通过NVB阻断ssDNA刺激ATP酶活性来检验这一点，ATP酶是Polθ在复制叉和DNA损伤位点发挥功能所必需的。本研究在结构和功能方面的见解为开发 NVB 衍生物提供了一条途径，即通过熵约束小分子靶向 ssDNA 结合，提高 NVB 抑制 Polθ 的效力。