(8S,11S,14S)-14-[[2-[[(2R)-2-[[(2R,4R)-1-hexadecanoyl-4-hydroxypyrrolidine-2-carbonyl]amino]propanoyl]amino]acetyl]-methylamino]-3,18-dihydroxy-11-methyl-10,13-dioxo-9,12-diazatricyclo[13.3.1.12,6]icosa-1(18),2,4,6(20),15(19),16-hexaene-8-carboxylic acid | 1312927-69-7

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: (8S,11S,14S)-14-[[2-[[(2R)-2-[[(2R,4R)-1-hexadecanoyl-4-hydroxypyrrolidine-2-carbonyl]amino]propanoyl]amino]acetyl]-methylamino]-3,18-dihydroxy-11-methyl-10,13-dioxo-9,12-diazatricyclo[13.3.1.12,6]icosa-1(18),2,4,6(20),15(19),16-hexaene-8-carboxylic acid
• CAS: 1312927-69-7
• 化学式: C₄₇H₆₈N₆O₁₁
• 分子量: 893.091
• InChiKey: ZPKFRNUGHJUPEI-IEXFASOCSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  6.6
• 重原子数：
  64
• 可旋转键数：
  21
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.6
• 拓扑面积：
  255
• 氢给体数：
  8
• 氢受体数：
  11

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  (2R,4R)-4-(苄氧基)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-羧酸 在 aluminum tri-bromide 、 碳酸氢钠 、 1-羟基苯并三唑 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 三乙胺 、 三氟乙酸 、 lithium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 乙腈 、 乙硫醇 、 二溴甲烷 为溶剂， 反应 4.0h， 生成 (8S,11S,14S)-14-[[2-[[(2R)-2-[[(2R,4R)-1-hexadecanoyl-4-hydroxypyrrolidine-2-carbonyl]amino]propanoyl]amino]acetyl]-methylamino]-3,18-dihydroxy-11-methyl-10,13-dioxo-9,12-diazatricyclo[13.3.1.12,6]icosa-1(18),2,4,6(20),15(19),16-hexaene-8-carboxylic acid
  参考文献：
  名称：

  优化芳霉素抗生素活性的初步努力

  摘要：

  虽然大多数临床使用的抗生素来自天然产物，但新的广谱天然产物的分离变得越来越罕见，而且由于其支架或靶标的内在限制，通常认为窄谱药物不适合开发。然而，天然产物抗生素的谱可能会受到某些细菌特定耐药机制的限制，例如靶点突变，并且这种“潜在”抗生素的谱可能会通过衍生化重新优化，就像之前所做的那样临床部署的抗生素。我们最近展示了 arylomycin 天然产物抗生素的谱系，它们通过抑制 I 型信号肽酶的新机制起作用，比以前认为的更广泛，并且几种关键人类病原体的耐药性是由于目标肽酶中存在特定的 Pro 残基，该残基破坏了与抗生素脂肽尾部的相互作用。为了开始测试这种天然抗性是否可以通过衍生化来克服，我们合成了脂肽尾部改变的类似物，并确定了几种具有增加的抗金黄色葡萄球菌。数据支持了芳霉素是潜在抗生素的假设，表明它们的谱可以通过衍生化进行优化，并确定了未来优化工作可能会关注的有前途的支架。

  DOI：

  10.1021/jm1016126

文献信息

• BROAD SPECTRUM ANTIBIOTIC ARYLOMYCIN ANALOGS
  申请人：The Scripps Research Institute

  公开号：US20150045286A1

  公开（公告）日：2015-02-12

  Arylomycin analogs are provided, wherein the analogs can have broad spectrum bioactivity. Resistance to the antibiotic bioactivity of natural product arylomycin in a range of pathogenic bacterial species has been found to depend upon single amino acid mutations at defined positions of bacterial Signal Peptidases (SPases), wherein the presence of a proline residue confers arylomycin resistance. Arylomycin analogs are provided herein that can overcome that resistance and provide for a broader spectrum of antibiotic bioactivity than can natural product arylomycins such as arylomycin A2. Methods for determining if a bacterial strain is susceptible to narrow spectrum arylomycin antibiotics, or if a broad spectrum analog is required for treatment, is provided. Pharmaceutical compositions and methods of treatment of bacterial infections, and methods of synthesis of arylomycin analogs, are provided.
• US9187524B2
  申请人：——

  公开号：US9187524B2

  公开（公告）日：2015-11-17
• Initial Efforts toward the Optimization of Arylomycins for Antibiotic Activity
  作者：Tucker C. Roberts、Mark A. Schallenberger、Jian Liu、Peter A. Smith、Floyd E. Romesberg

  DOI：10.1021/jm1016126

  日期：2011.7.28

  the arylomycin natural product antibiotics, which act via the novel mechanism of inhibiting type I signal peptidase, is broader than previously believed and that resistance in several key human pathogens is due to the presence of a specific Pro residue in the target peptidase that disrupts interactions with the lipopeptide tail of the antibiotic. To begin to test whether this natural resistance might

  虽然大多数临床使用的抗生素来自天然产物，但新的广谱天然产物的分离变得越来越罕见，而且由于其支架或靶标的内在限制，通常认为窄谱药物不适合开发。然而，天然产物抗生素的谱可能会受到某些细菌特定耐药机制的限制，例如靶点突变，并且这种“潜在”抗生素的谱可能会通过衍生化重新优化，就像之前所做的那样临床部署的抗生素。我们最近展示了 arylomycin 天然产物抗生素的谱系，它们通过抑制 I 型信号肽酶的新机制起作用，比以前认为的更广泛，并且几种关键人类病原体的耐药性是由于目标肽酶中存在特定的 Pro 残基，该残基破坏了与抗生素脂肽尾部的相互作用。为了开始测试这种天然抗性是否可以通过衍生化来克服，我们合成了脂肽尾部改变的类似物，并确定了几种具有增加的抗金黄色葡萄球菌。数据支持了芳霉素是潜在抗生素的假设，表明它们的谱可以通过衍生化进行优化，并确定了未来优化工作可能会关注的有前途的支架。