ethyl 2-[(4,6-dihydroxypyrimidin-2-yl)sulfanyl]octanoate | 916482-24-1

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机硫化合物 - 硫醚类
• 英文名称: ethyl 2-[(4,6-dihydroxypyrimidin-2-yl)sulfanyl]octanoate
• 英文别名: ethyl 2-((4,6-dihydroxypyrimidin-2-yl)thio)octanoate；ethyl 2-(4,6-dihydroxypyrimidin-2-ylthio)octanoate；ethyl 2-[(4-hydroxy-6-oxo-1H-pyrimidin-2-yl)sulfanyl]octanoate
• CAS: 916482-24-1
• 化学式: C₁₄H₂₂N₂O₄S
• 分子量: 314.406
• InChiKey: LVTGFPVWEDZBNJ-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.3
• 重原子数：
  21
• 可旋转键数：
  10
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.64
• 拓扑面积：
  113
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  ethyl 2-[(4,6-dihydroxypyrimidin-2-yl)sulfanyl]octanoate 在 tris-(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) 、 lithium hydroxide monohydrate 、 sodium carbonate 、 4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽 、 N,N-二乙基苯胺 、 三氯氧磷 作用下， 以 四氢呋喃 、 水 、 甲苯 为溶剂， 反应 48.0h， 生成 (4-[2-({2-[(1-carboxyheptyl)sulfanyl]-6-chloropyrimidin-4-yl}amino)-1,3-thiazol-4-yl]benzoic acid)
  参考文献：
  名称：

  鉴定具有2-氨基噻唑部分的吡酸衍生物结合了双重PPARα/γ激活和双重5-LO / mPGES-1抑制

  摘要：

  最初提出双重PPARα/γ激活的概念作为治疗代谢综合征的新方法。但是，最近的结果表明，PPARα以及PPARγ活化也可能对炎症性疾病和癌症的治疗有益。我们最近已确定氨基噻唑为特征的吡rin酸为双5-脂氧合酶（5-LO）和微粒体前列腺素E 2合酶1（mPGES-1）抑制剂。在这里，我们介绍了这些氨基噻唑特征的吡rin酸作为双重PPARα/γ激动剂的结构与活性之间的关系，并讨论了它们作为双重5-LO / mPGES-1抑制剂在炎性和癌症疾病中的潜力的优势。多种吡喃酸衍生物已被确定为双重PPARα/γ激动剂。然而，在这一系列氨基噻唑特色的吡rin酸中，我们能够鉴定出最有效的选择性PPARγ激动性吡rin酸衍生物（化合物13，（2-[（4-氯-6-{[4-（萘-2-基）-1，3-噻唑-2-基]氨基}嘧啶-2-基）硫烷基]辛酸））。因此，进行13在PPARγ上的对接以确定潜在的结合模式。

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2014.06.077
• 作为产物：
  描述：

  2-溴辛酸乙酯 、 2-Thiobarbituric acid 在 三乙胺 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 2.5h， 生成 ethyl 2-[(4,6-dihydroxypyrimidin-2-yl)sulfanyl]octanoate
  参考文献：
  名称：

  用于固相偶联和后续目标识别的脂肪酸模拟物的功能化

  摘要：

  脂肪酸模拟物，例如吡力尼酸 (PA) 衍生物和 2-（苯硫基）链烷酸衍生物，是具有有趣药理学特征的类似药物的小分子。以前，我们已经将 PA 衍生物（例如，1）表征为过氧化物酶体增殖物激活受体 (PPARs) α 和 γ 的双重激动剂，以及微粒体前列腺素 E2-合酶-1 (mPGES-1) 和 5-脂氧合酶 (5-罗）。2-（苯硫基）链烷酸（例如，2）被证明是高活性和选择性的 PPARα 激动剂。受这些结果的鼓舞，我们希望鉴定其他靶蛋白，从而进一步探索这些分子的药理学特征。一种筛选潜在互动伙伴的优雅方法是所谓的“蛋白质捕鱼”方法。要求是将功能化小分子与用于生物实验的固相偶联。理想情况下，小分子的药效团尽可能保持完整。在这里，我们描述了功能化脂肪酸模拟物的成功设计和合成，从而为固相偶联和随后的“蛋白质-钓鱼”实验提供了一个合格的起点。

  DOI：

  10.1002/ardp.201000091

文献信息

• Design and synthesis of fused soluble epoxide hydrolase/peroxisome proliferator-activated receptor modulators
  作者：R. Blöcher、C. Lamers、S. K. Wittmann、O. Diehl、T. Hanke、D. Merk、D. Steinhilber、M. Schubert-Zsilavecz、A. S. Kahnt、E. Proschak

  DOI：10.1039/c6md00042h

  日期：——

  different pharmacophores of soluble epoxide hydrolase (sEH) inhibitors and peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) agonists. The most promising fused scaffold exhibits multi-target activity and represents a valuable starting point for design and evaluation of fused sEH/PPAR modulators.

  代谢综合症（MetS）是一个广泛而复杂的疾病群，由高血压，动脉粥样硬化，血脂异常和II型糖尿病组成。MetS的治疗需要多种药物，导致复杂的多药房。多目标化合物可能会减少MetS患者中所需药物的数量。在这项研究中，我们融合了可溶性环氧化物水解酶（sEH）抑制剂和过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）激动剂的三种不同药效。最有前途的融合支架表现出多目标活性，并代表了设计和评估融合sEH / PPAR调节剂的有价值的起点。
• α-Alkyl Substituted Pirinixic Acid Derivatives as Potent Dual Agonists of the Peroxisome Proliferator Activated Receptor Alpha and Gamma
  作者：Oliver Rau、Yvonne Syha、Heiko Zettl、Michael Kock、Andreas Bock、Manfred Schubert-Zsilavecz

  DOI：10.1002/ardp.200700209

  日期：2008.3

  Peroxisome proliferator‐activated receptors (PPAR) are nuclear receptors, playing a pivotal role in energy homeostasis. Activators of the PPARα subtype are in widespread use for the treatment of hyperlipidemia, while activators of the PPARγ subtype are in clinical use for the treatment of type‐2 diabetes. Since both of these diseases are frequently associated, the combined treatment with one drug simultaneously

  过氧化物酶体增殖物激活受体 (PPAR) 是核受体，在能量稳态中起关键作用。PPARα 亚型激活剂广泛用于治疗高脂血症，而 PPARγ 亚型激活剂在临床上用于治疗 2 型糖尿病。由于这两种疾病经常相互关联，因此用一种同时激活 PPARα 和 PPARγ 的药物进行联合治疗似乎是值得的。从吡立昔酸开始，它是一种中等活性的双 PPARα/γ 激动剂，我们通过用脂肪链取代 α- 位来提高对人 PPARα 和 PPARγ 的效力。分别在四个碳和六个碳的链长处达到最大效果，导致 PPARα 的活性诱导因子分别为 36 和 PPARγ 的因子为 18。
• Molecular determinants for improved activity at PPARα: Structure–activity relationship of pirinixic acid derivatives, docking study and site-directed mutagenesis of PPARα
  作者：Christina Lamers、Michaela Dittrich、Ramona Steri、Ewgenij Proschak、Manfred Schubert-Zsilavecz

  DOI：10.1016/j.bmcl.2014.05.058

  日期：2014.8

  proliferator-activated receptors (PPARs) are attractive targets for the treatment of the metabolic syndrome. Especially a combination of PPARα and PPARγ agonistic activity seems worthwhile to be pursued. Herein we present the design and synthesis of a series of pirinixic acid derivatives as potent PPARα particularly dual PPARα/γ agonists with 2-((4-chloro-6-((4-(phenylamino)phenyl)amino)pyrimidin-2-yl)thio)octanoicacid

  过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）是治疗代谢综合征的有吸引力的靶标。特别是PPARα和PPARγ激动活性的组合似乎值得追求。本文中，我们提出了一系列具有有效PPARα特别是具有2-（（4-氯-6-（（（4-（苯基氨基）苯基）氨基）嘧啶-2-基）PPARα/γ双重激动剂作用的吡rin酸衍生物的设计和合成。 ）硫）辛酸具有最高的潜力。我们基于分子对接和结构-活性关系（SAR）研究的研究阐明了影响PPARα效能的结构决定因素。二苯胺支架似乎起着关键作用。仔细的计算机分析表明，二苯胺和水簇之间的氢键起着至关重要的作用。
• Aminothiazole-Featured Pirinixic Acid Derivatives As Dual 5-Lipoxygenase and Microsomal Prostaglandin E₂ Synthase-1 Inhibitors with Improved Potency and Efficiency in Vivo
  作者：Thomas Hanke、Friederike Dehm、Stefanie Liening、Sven-Desiderius Popella、Jonas Maczewsky、Max Pillong、Jens Kunze、Christina Weinigel、Dagmar Barz、Astrid Kaiser、Mario Wurglics、Michael Lämmerhofer、Gisbert Schneider、Lidia Sautebin、Manfred Schubert-Zsilavecz、Oliver Werz

  DOI：10.1021/jm401557w

  日期：2013.11.27

  Dual inhibition of microsomal prostaglandin E-2 synthase-1 (mPGES-1) and 5-lipoxygenase (5-LO) is currently pursued as potential pharmacological strategy for treatment of inflammation and cancer. Here we present a series of 26 novel 2-aminothiazole-featured pirinixic acid derivatives as dual 5-LO/mPGES-1 inhibitors with improved potency (exemplified by compound 16 (2-[(4-chloro-6-[4-(naphthalen-2-yl)-1,3-thiazol-2-yl]amino}pyrimidin-2-yl)sulfanyl]octanoic acid) with IC50 = 0.3 and 0.4 mu M, respectively) and bioactivity in vivo. Computational analysis presumes binding sites of 16 at the tip of the 5-LO catalytic domain and within a subpocket of the mPGES-1 active site. Compound 16 (10 mu M) hardly suppressed cyclooxygenase (COX)-1/2 activities, failed to inhibit 12/15-LOs, and is devoid of radical scavenger properties. Finally, compound 16 reduced vascular permeability and inflammatory cell infiltration in a zymosan-induced mouse peritonitis model accompanied by impaired levels of cysteinyl-leukotrienes and prostaglandin E-2. Together, 2-aminothiazole-featured pirinixic acids represent potent dual 5-LO/mPGES-1 inhibitors with an attractive pharmacological profile as anti-inflammatory drugs.
• Design, Synthesis, and Biological Evaluation of a Novel Class of γ-Secretase Modulators with PPARγ Activity
  作者：Martina Hieke、Julia Ness、Ramona Steri、Michaela Dittrich、Christine Greiner、Oliver Werz、Karlheinz Baumann、Manfred Schubert-Zsilavecz、Sascha Weggen、Heiko Zettl

  DOI：10.1021/jm1003073

  日期：2010.6.24

  We present a novel class of dual modulators of gamma-secretase and peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPAR gamma) based on the structure of 2-(bis(phenethoxy)pyrimidine-2-ylthio)hexanoic acid 8 (IC50(A beta 42) = 22.8 mu M, EC50(PPAR gamma) = 8.3 mu M). The modulation of both targets with approved drugs (i.e., amyloid-beta 42 (A beta 42)-lowering NSAIDs for gamma-secretase and glitazones for PPAR gamma) has demonstrated beneficial effects in in vitro and in vivo models of Alzheimer's disease (AD). However, although NSAIDs and PPAR gamma agonists share similar structural features, no druglike compounds with dual activities as gamma-secretase modulators (GSMs) and PPAR gamma agonists have been designed so far. On the basis of our initial lead structure 8, we present the structure-activity relationships (SARs) of broad structural variations. A significant improvement was reached by the introduction of p-trifluoromethyl substituents at the phenyl residues yielding compound 16 (IC50(A beta 42) = 6.0 mu M, EC50(PPAR gamma) = 11.0 mu M) and the replacement of the two phenyl residues of 8 by cyclohexyl yielding compound 22 (IC50(A beta 42) = 5.1 mu M, EC50(PPAR gamma) = 6.6 mu M).