摘要:
多年来,靶向药物的开发取得了显著成果。作为一个典型的例子,受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂已经成为多种癌症的重要化疗药物。然而,这些药物的有效性总是受到不良反应率和获得性耐药性的阻碍。为了克服这些限制,设计并合成了几种具有喹唑啉核心的双靶向抑制剂。尽管这些化合物可以同时抑制组蛋白脱乙酰酶 (HDAC) 和 RTK,但其构效关系 (SAR) 仍不够明确。为了进一步探索这类双靶向抑制剂,设计并合成了一类新的喹唑啉衍生物。它们的活性评估包括 HDAC 的体外抑制活性,表皮生长因子受体 (EGFR) 和人表皮生长因子受体 2 (HER2)。SAR 研究表明,在喹唑啉核心的 4 位引入极性基团(如异羟肟酸酯)更有可能提供有效的 HDACi/HER2i 杂合体,而不是 HDACi/EGFRi 分子。