1,8b-dihydroxy-6,8-dimethoxy-3a-(4-methoxyphenyl)-N,N-dimethyl-3-phenyl-2,3,3a,8a-tetrahydrocyclopentabenzofuran-2(1H)-carboxamide | 84573-16-0

• 物质功能分类: 天然产物 - 生物碱
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯并呋喃
• 英文名称: 1,8b-dihydroxy-6,8-dimethoxy-3a-(4-methoxyphenyl)-N,N-dimethyl-3-phenyl-2,3,3a,8a-tetrahydrocyclopentabenzofuran-2(1H)-carboxamide
• 英文别名: 1,8b-dihydroxy-6,8-dimethoxy-3a-(4-methoxyphenyl)-N,N-dimethyl-3-phenyl-2,3,3a,8a-tetrahydrocyclopenta[b]benzofuran-2(1H)-carboxamide；(1S,2R,3S,3aR,8bS)-1,8b-dihydroxy-6,8-dimethoxy-3a-(4-methoxyphenyl)-N,N-dimethyl-3-phenyl-2,3-dihydro-1H-cyclopenta[b][1]benzofuran-2-carboxamide
• CAS: 84573-16-0；117894-34-5；134931-37-6；145679-29-4
• 化学式: C₂₉H₃₁NO₇
• 分子量: 505.568
• InChiKey: DAPAQENNNINUPW-SASNBIHUSA-N

物化性质

• 熔点：
  117-118 °C
• 沸点：
  667.3±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.321±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  溶于DMSO或乙醇

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.8
• 重原子数：
  37
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.34
• 拓扑面积：
  97.7
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  7

安全信息

• WGK Germany：
  3
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

天然化合物

天然化合物楝酰胺（Rocaglamide，简称Roc-A）是从Aglaia属植物中分离出来的一种抗肿瘤活性物质，具有抗炎、抗肿瘤、抗病毒等作用，是一种以环戊并苯并呋喃为特征的化合物(Zhu et al 2009)。1982 年 King 等人首次从 Aglaia 属植物大叶米兰中分离出生物活性物质—楝酰胺(Rocaglamide, Roc-A)，并在白血病小鼠模型中证明其能延长生存时间(King et al 1982)。迄今为止，已经从多种Aglaia植物中分离出了100多种以环戊并苯并呋喃为特征的楝酰胺类化合物。据报道，楝酰胺衍生物具有强效的杀虫作用。例如 Schneider 等人将分离的楝酰胺衍生物加入人工饲料中以长期喂养海灰翅夜蛾的幼虫，结果表明楝酰胺衍生物可导致 50%的幼虫出现死亡，表现出高效的杀虫活性，其活性与印楝属的印楝素相当(Schneider et al 2000)。其与天然抗癌化合物紫杉醇和喜树碱有相当的细胞毒性，而对于正常细胞则没有毒性。主要作用是通过与翻译起始因子 eIF4A(一种ATP依赖的DEAD-box RNA解旋酶)结合，发挥抑制蛋白质合成的作用。

作用机制

(1) 楝酰胺抑制非小细胞肺癌细胞自噬，并通过增加非小细胞肺癌细胞中NK细胞分泌的GZMB，从而提高癌细胞对NK细胞杀伤作用的敏感性。
(2) 楝酰胺的直接作用靶标为ULK1，ULK1是参与自噬发生的重要激酶。

生物活性

Rocaglamide (Roc-A) 是从 Aglaia 中分离出来，可用于咳嗽，受伤，哮喘和炎症性皮肤病。Rocaglamide 是 T 细胞中一种有效的 NF-κB 活化抑制剂。Rocaglamide 是一种有效的选择性热休克因子 1 (HSF1) 活化抑制剂，IC50 约为 50 nM。Rocaglamide 还抑制翻译起始因子 eIF4A 的功能。Rocaglamide 还具有抗癌特性。

靶点

HSF1 50 nM (IC 50 )

体外研究

Rocaglamide enhances TRAIL-induced apoptosis in resistant HCC cells. Treatment with Rocaglamide alone leads to apoptosis in 9% HepG2 and 11% Huh-7 cells and treatment with TRAIL induces apoptosis in 16% HepG2 and 17% Huh-7 cells. However, the combination of Rocaglamide and TRAIL induces apoptosis in 55% HepG2 and 57% Huh-7 cells, which is evidently more than an additive effect. A similar result is obtained by measurement of cell viability using crystal violet staining. Rocaglamide has the potential to sensitize highly chemoresistant HepG2 and Huh-7 cells to TRAIL-based therapy.

体内研究

Tumor volumes in the Rocaglamide-treated group are 45±12% compared with the control group. Rocaglamide significantly suppresses tumor growth compared with that in the control group. Treatment with Rocaglamide does not lead to any reduction in body weight and no apparent signs of toxicity are observed in the mice during the treatment, suggesting that Rocaglamide is generally tolerated well.

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  (3aS,8bS)-2-(Bis-methylsulfanyl-methylene)-6,8-dimethoxy-3a-(4-methoxy-phenyl)-3-phenyl-8b-trimethylsilanyloxy-2,3,3a,8b-tetrahydro-benzo[b]cyclopenta[d]furan-1-one 在 4-二甲氨基吡啶 、 氢氧化钾 、 sodium tetrahydroborate 、 sodium methylate 、 N,N'-二环己基碳二亚胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 二氯甲烷 、 水 为溶剂， 反应 31.5h， 生成 1,8b-dihydroxy-6,8-dimethoxy-3a-(4-methoxyphenyl)-N,N-dimethyl-3-phenyl-2,3,3a,8a-tetrahydrocyclopentabenzofuran-2(1H)-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  Davey, Andrew E.; Schaeffer, Marcel J.; Taylor, Richard J. K., Journal of the Chemical Society. Perkin transactions I, 1992, # 20, p. 2657 - 2666

  摘要：

  DOI：