4-(4'-羟基苯基)氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉 | 202475-60-3

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二氮杂萘
• 中文名称: 4-(4'-羟基苯基)氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉
• 中文别名: 4-(4-羟基苯胺)-6,7-二甲氧基喹唑啉
• 英文名称: WHI-P131
• 英文别名: janex 1；4-((6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)amino)phenol；6,7-dimethoxy-N-(4-hydroxyphenyl)-4-quinazolinamine；Janex-1；4-[(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)amino]phenol
• CAS: 202475-60-3
• 化学式: C₁₆H₁₅N₃O₃
• 分子量: 297.313
• InChiKey: HOZUXBLMYUPGPZ-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  468.1±40.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.336±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  在DMSO中的溶解度为18 mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3
• 重原子数：
  22
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.12
• 拓扑面积：
  76.5
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  6

安全信息

• 危险品标志：
  Xi
• 安全说明：
  S26,S36
• 危险类别码：
  R36/37/38
• WGK Germany：
  3
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

生物活性

JANEX-1 (WHI-P131) 是一种 JAK3 小分子抑制剂，选择性地抑制 JAK3，其 IC50 值为 78 μM。它不会影响 JAK1 或 JAK2 及其他蛋白酪氨酸激酶的活性（IC50 ≥ 350 µM）。

Target	Value
JAK3 (Cell-free assay)	78 μM

体外研究

JANEX-1 (WHI-P131) 展现出强大的 JAK3 抑制活性（IC50 值为 78 μM），在高达 350 μM 的浓度下不会抑制 JAK1、JAK2、ZAP/SYK 家族酪氨酸激酶 SYK、TEC 家族酪氨酸激酶 BTK、SRC 家族酪氨酸激酶 LYN 或胰岛素受体酪氨酸激酶。该化合物在 JAK3 表达的人类白血病细胞系 NALM-6 和 LC1 中诱导凋亡，但在黑色素瘤 (M24-MET) 和鳞状细胞癌 (SQ20B) 细胞中未表现出类似效果。WHI-P131 对 JAK3 阳性的白血病细胞系 DAUDI、RAMOS、LC1;19、NALM-6、MOLT-3 和 HL-60 的集落形成有浓度依赖性的抑制作用（但对 JAK3 阴性的 BT-20 乳腺癌、M24-MET 黑色素瘤或 SQ20B 鳞状细胞癌细胞系无效）。对于 NALM-6 细胞，EC50 值为 24.4 μM；而对于 DAUDI 细胞，则为 18.8 μM。在 100 μM 浓度下，WHI-P131 可以抑制这些白血病细胞系的集落形成超过 99%。相反，JANEX-1 在 JAK3 阴性的 M24-MET 黑色素瘤或 SQ20B 鳞状细胞癌细胞中不会抑制其集落形成。

体内研究

JANEX-1 的剂量范围从 5 到 100 mg/kg 不等。通过评价 CPK 活性，发现其有效剂量 50 (ED50) 值为 7.44 mg/kg。接受 JANEX-1 处理的小鼠显示出显著降低的 CPK 和 LDH 水平。此外，与心肌梗死再灌注手术后的小鼠相比，JANEX-1 处理小鼠的心肌梗死面积显著减少（30.16±2.79% vs 65.64±3.76%）。JANEX-1 (WHI-P131) 吸收迅速，达到最大血浆浓度的时间为 24.7±1.7 分钟。它迅速消除，半衰期为 45.6±5.5 分钟。尽管预测的最大血浆浓度仅为 10.5 ± 0.8 μM（约为静脉注射同一剂量后的半数），但其腹腔注射生物利用度为 94.6%，且全身暴露水平（即 AUC）与静脉注射后观察到的结果非常相似（分别为 17.1±2.2 μM•h 和 18.1±1.2 μM•h）。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4-(4'-羟基苯基)氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉 在 氨基磺酰氯 作用下， 以 N,N-二甲基乙酰胺 为溶剂， 反应 1.0h， 以61%的产率得到4-((6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)amino)phenyl sulfamate
  参考文献：
  名称：

  [EN] QUINAZOLINE DERIVATIVES AS ECTONUCLEOTIDE PYROPHOSPHATASE PHOSPHODIESTERASE 1 INHIBITORS
  [FR] DÉRIVÉS DE QUINAZOLINE UTILISÉS EN TANT QU'INHIBITEURS D'ECTONUCLÉOTIDE PYROPHOSPHATASE/PHOSPHODIESTÉRASE 1

  摘要：

  本公开提供了一些抑制细胞外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶1（ENPP1）酶活性的喹唑啉化合物，因此对于治疗至少部分受ENPP1调节的疾病和病况是有用的。还提供了含有这些化合物的药物组合物以及制备这些化合物的方法。

  公开号：

  WO2020140001A1
• 作为产物：
  描述：

  4,5-二甲氧基-2-硝基苯甲酰胺 在 sodium tetrahydroborate 、 copper(II) sulfate 、 三乙胺 、 三氯氧磷 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 反应 13.0h， 生成 4-(4'-羟基苯基)氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉
  参考文献：
  名称：

  Treatment of Atherosclerosis in Apolipoprotein E-Deficient Mice with 4-(3′-Bromobenzoyl)-6,7-Dimethoxyquinazoline (WHI-P164), a Potent Inhibitor of Triglyceride Synthesis

  摘要：

  我们鉴定了一种新型有机化合物，4-(3′-溴苯甲酰)-6,7-二甲氧基喹唑啉（化合物WHI-P164），作为甘油三酯（TG）合成的强效抑制剂。在脂质合成的体外模型中，WHI-P164（而不是三种结构相似的对照二甲氧基喹唑啉化合物中的任何一种）以浓度依赖的方式抑制了Caco-2人肠细胞中富含TG的细胞内脂滴的积累。在小鼠中，WHI-P164在剂量范围为0.5至80 mg/kg的给药下没有引起与发病率或死亡率相关的急性毒性。在小鼠的药代动力学研究中，WHI-P164在腹腔注射后迅速从血浆中清除，终末消除半衰期为26.1 ± 1.3分钟，而在静脉注射后为33.3 ± 11.3分钟。以40 mg/kg的WHI-P164（而不是三种结构相似的对照二甲氧基喹唑啉化合物）每天腹腔注射一次，连续7天治疗，阻断了apoE缺乏小鼠和野生型C57B1/6小鼠的肝脏TG合成。在高脂/高胆固醇西方饮食条件下维持的apoE缺乏小鼠中，WHI-P164在7天的治疗后显著减少了肝脏中的脂质积累，而在1个月的治疗后显著减少了主动脉中的脂质积累。我们在apoE缺乏小鼠中的结果表明，肝细胞和泡沫细胞中的脂质积累是相关事件，使用WHI-P164抑制TG合成为治疗动脉粥样硬化提供了一种有效的手段。

  DOI：

  10.1097/00005344-200002000-00002

文献信息

• [EN] ERK INHIBITORS<br/>[FR] INHIBITEURS D'ERK
  申请人：MERCK SHARP & DOHME

  公开号：WO2016100050A1

  公开（公告）日：2016-06-23

  The present invention provides a compound of Formula (I) or the pharmaceutically acceptable salts, esters, and prodrugs thereof, which are ERK2 inhibitors. The invention also provides a pharmaceutical composition comprising an effective amount of at least one compound of Formula (I) and a pharmaceutically acceptable carrier. The invention also provides a pharmaceutical composition comprising an effective amount of at least one compound of Formula (I) and an effective amount of at least one other pharmaceutically active ingredient (such as, for example, a chemotherapeutic agent), and a pharmaceutically acceptable carrier.

  本发明提供了一种化合物(I)或其药学上可接受的盐、酯和前药，这些化合物是ERK2抑制剂。该发明还提供了一种包括至少一种化合物(I)和药学上可接受的载体的有效量的药物组合物。该发明还提供了一种包括至少一种化合物(I)的有效量和至少一种其他药学活性成分的有效量（例如，化疗药物等）以及药学上可接受的载体的药物组合物。
• Spirocyclic compounds
  申请人：Berk C. Scott

  公开号：US20070117824A1

  公开（公告）日：2007-05-24

  The present invention relates to a novel class of substituted spirocyclic compounds. These compounds can inhibit histone deacetylase and are suitable for use in selectively inducing terminal differentiation, and arresting cell growth and/or apoptosis of neoplastic cells, thereby inhibiting proliferation of such cells. Thus, the compounds of the present invention are useful in treating a patient having a tumor characterized by proliferation of neoplastic cells. The compounds of the invention may also be useful in the prevention and treatment of TRX-mediated diseases, such as autoimmune, allergic and inflammatory diseases, and in the prevention and/or treatment of diseases of the central nervous system (CNS), such as neurodegenerative diseases. The present invention further provides pharmaceutical compositions comprising the compounds of the instant invention and safe dosing regimens of these pharmaceutical compositions, which are easy to follow, and which result in a therapeutically effective amount of these compounds in vivo.

  本发明涉及一类新型的取代螺环化合物。这些化合物可以抑制组蛋白去乙酰化酶，并适用于在选择性诱导终末分化、阻止肿瘤细胞生长和/或凋亡的过程中使用，从而抑制这些细胞的增殖。因此，本发明的化合物在治疗具有肿瘤特征的患者方面是有用的，这些肿瘤具有肿瘤细胞的增殖。本发明的化合物还可能在预防和治疗TRX介导的疾病方面有用，例如自身免疫、过敏和炎症性疾病，以及预防和/或治疗中枢神经系统（CNS）疾病，如神经退行性疾病。本发明还提供了包括本发明化合物的药物组合物和这些药物组合物的安全用药方案，这些方案易于遵循，并在体内产生这些化合物的治疗有效量。
• [EN] AMINO PYRAZINE DERIVATIVES AS PHOSPHATIDYLINOSITOL 3-KINASE INHIBITORS<br/>[FR] DÉRIVÉS AMINÉS DE PYRAZINE UTILISABLES EN TANT QU'INHIBITEURS DE LA PHOSPHATIDYLINOSITOL 3-KINASE
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2015162459A1

  公开（公告）日：2015-10-29

  The present invention provides compounds of formula (I) which inhibit the activity of PI 3-kinase gamma isoform, which are useful for the treatment of diseases mediated by the activation of PI 3-kinase gamma isoform.

  本发明提供了一种公式（I）的化合物，该化合物抑制PI 3-激酶γ同工酶的活性，对于治疗由PI 3-激酶γ同工酶激活介导的疾病是有用的。
• [EN] MITOTIC KINESIN INHIBITORS<br/>[FR] INHIBITEUR DE KINESINES MITOTIQUES
  申请人：MERCK & CO INC

  公开号：WO2003105855A1

  公开（公告）日：2003-12-24

  The present invention relates to dihydropyrrole compounds that are useful for treating cellular proliferative diseases, for treating disorders associated with KSP kinesin activity, and for inhibiting KSP kinesin. The invention also related to compositions which comprise these compounds, and methods of using them to treat cancer in mammals.

  本发明涉及对二氢吡咯烷化合物，其用于治疗细胞增殖性疾病，治疗与KSP动力蛋白活性相关的疾病，以及抑制KSP动力蛋白。该发明还涉及包含这些化合物的组合物，以及使用它们治疗哺乳动物癌症的方法。
• [EN] SUBSTITUTED HETERO-BICYCLIC COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND MEDICINAL APPLICATIONS THEREOF<br/>[FR] COMPOSÉS HÉTÉRO-BICYCLIQUES SUBSTITUÉS, COMPOSITIONS ET LEURS APPLICATIONS MÉDICINALES
  申请人：ADVINUS THERAPEUTICS LTD

  公开号：WO2013157022A1

  公开（公告）日：2013-10-24

  The present disclosure provides hetero-biclyclic compounds of formula (I), their tautomers, polymorphs, stereoisomers, prodrugs, solvates, hydrates, N-oxides, co-crystals, pharmaceutically acceptable salts, pharmaceutical compositions containing them and methods of treating conditions and diseases that are mediated by Bruton's tyrosine kinase (Btk) activity, The disclosure also relates to the process of preparation of compounds of Formula (I). These compounds are useful in the treatment, prevention, prophylaxis, management, or adjunct treatment of all medical conditions related to inhibition of Bruton's tyrosine kinase (Btk), such as inflammatory and/or autoimmune disorder, cell proliferation, rheumatoid arthritis, psoriasis, psoriatic arthritis, transplant rejection, graft-versus-host disease, multiple sclerosis, inflammatory bowel disease, allergic diseases, asthma, type 1 diabetes, myasthenia gravis, hematopoetic disfunction, B-cell malignancies, systemic lupus, erythematosus or other disorders.

  本公开提供了式(I)的杂环双环化合物，它们的互变异构体、多晶形态、立体异构体、前药、溶剂合物、水合物、N-氧化物、共晶体、药学上可接受的盐、含有它们的药物组合物以及治疗由布鲁顿酪氨酸激酶（Btk）活性介导的疾病和病症的方法。该公开还涉及制备式(I)化合物的过程。这些化合物在治疗、预防、预防、管理或辅助治疗与抑制布鲁顿酪氨酸激酶（Btk）有关的所有医学状况方面具有用处，如炎症和/或自身免疫性疾病、细胞增殖、类风湿关节炎、牛皮癣、银屑病性关节炎、移植排斥、移植物抗宿主病、多发性硬化、炎症性肠病、过敏性疾病、哮喘、1型糖尿病、重症肌无力、造血功能障碍、B细胞恶性肿瘤、系统性红斑狼疮或其他疾病。