ethyl 6-[(dimethylamino)methylidene]-7-oxo-1-(2,2,2-trifluoroethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazole-3-carboxylate | 802541-44-2

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 唑类
• 英文名称: ethyl 6-[(dimethylamino)methylidene]-7-oxo-1-(2,2,2-trifluoroethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazole-3-carboxylate
• 英文别名: ethyl 6-[(dimethylamino)methylene]-7-oxo-1-(2,2,2-trifluoroethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazole-3-carboxylate；ethyl 6-(dimethylaminomethylidene)-7-oxo-1-(2,2,2-trifluoroethyl)-4,5-dihydroindazole-3-carboxylate
• CAS: 802541-44-2
• 化学式: C₁₅H₁₈F₃N₃O₃
• 分子量: 345.321
• InChiKey: NHHZFWVHCHTEMQ-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.6
• 重原子数：
  24
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.53
• 拓扑面积：
  64.4
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  8

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  ethyl 6-[(dimethylamino)methylidene]-7-oxo-1-(2,2,2-trifluoroethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazole-3-carboxylate 在 2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 12.0h， 生成 Ethyl 8-[5-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-(trifluoromethoxy)anilino]-1-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrazolo[4,3-h]quinazoline-3-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  作为 PLK1 有效抑制剂的新型分子的设计、合成和生物学评价

  摘要：

  Polo 样激酶 1 (PLK1) 是治疗肿瘤的一个有吸引力的治疗靶点，因为它是一种重要的细胞周期调节因子，经常在肿瘤组织中过度表达。 PLK1可以促进肿瘤侵袭和转移，并且常常与癌症患者的不良预后相关。然而，迄今为止，还没有 PLK1 抑制剂获得上市许可。因此，需要研究更有潜力的 PLK1 抑制剂。在本研究中，设计并优化了一系列针对 PLK1 的新型抑制剂，这些抑制剂源自新的支架。经过合成和表征后，我们获得了构效关系，并发现了最有前途的 PLK1 化合物30e 。针对 HCT116 细胞的抗增殖活性（IC 50 = 5 nM，onvansertib 为 45 nM）以及细胞通透性和流出比显着改善（ 30e和 onvansertib 的 P appA→B = 2.03 vs 0.345，流出比 = 1.65 vs 94.7） ）。进一步的体内研究表明， 30e具有良好的抗肿瘤活性，肿瘤生长抑制

  DOI：

  10.1016/j.bioorg.2023.106711
• 作为产物：
  描述：

  ethyl 7-oxo-1-(2,2,2-trifluoroethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazole-3-carboxylate 、 N,N-二甲基甲酰胺二异丙基缩醛 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 8.0h， 以71%的产率得到ethyl 6-[(dimethylamino)methylidene]-7-oxo-1-(2,2,2-trifluoroethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazole-3-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  Identification of 4,5-Dihydro-1H-pyrazolo[4,3-h]quinazoline Derivatives as a New Class of Orally and Selective Polo-Like Kinase 1 Inhibitors

  摘要：

  Polo-like kinase 1 (Plk1) is a fundamental regulator of mitotic progression whose overexpression is often associated with oncogenesis and therefore is recognized as an attractive therapeutic target in the treatment of proliferative diseases. Here we discuss the structure-activity relationship of the 4,5-dihydro-1H-pyrazolo[4,3-h]quinazoline class of compounds that emerged from a high throughput screening (HTS) campaign as potent inhibitors of Plk1 kinase. Furthermore, we describe the discovery of 49, 8-{[2-methoxy-5-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]amino}-1-methyl-4,5-dihydro-1H-pyrazolo-[4,3-h]quinazoline-3-carboxamide, as a highly potent and specific ATP mimetic inhibitor of Plk1 (IC(50) = 0.007 mu M) as well as its crystal structure in complex with the methylated Plk1(36-345) construct. Compound 49 was active in cell proliferation against different tumor cell lines with 1050 values in the submicromolar range and active in vivo in the HCT116 xenograft model where it showed 82% tumor growth inhibition after repeated oral administration.

  DOI：

  10.1021/jm901713n

文献信息

• Pyrazolo-Quinazoline Derivatives, Process for Their Preparation and Their Use as Kinase Inhibitors
  申请人：Traquandi Gabriella

  公开号：US20090124605A1

  公开（公告）日：2009-05-14

  Pyrazolo-quinazoline derivatives of formula (Ia) or (Ib) as defined in the specification, and pharmaceutically acceptable salts thereof, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them are disclosed; the compounds of the invention may be useful, in therapy, in the treatment of diseases associated with a disregulated protein kinase activity, like cancer.

  本发明公开了式(Ia)或(Ib)的吡唑喹唑啉衍生物及其药学上可接受的盐，以及其制备方法和包含它们的制药组合物；本发明的化合物在治疗与蛋白激酶活性失调有关的疾病，如癌症中可能有用。
• [EN] PROTEIN KINASE INHIBITOR, PREPARATION METHOD THEREFOR, AND APPLICATION THEREOF<br/>[FR] INHIBITEUR DE PROTÉINE KINASE, SON PROCÉDÉ DE PRÉPARATION ET SON APPLICATION<br/>[ZH] 蛋白激酶抑制剂及其制备方法和应用
  申请人：SHANDONG LUYE PHARMACEUTICAL CO LTD

  公开号：WO2023104178A1

  公开（公告）日：2023-06-15

  一类调节蛋白激酶活性的化合物，尤其是抑制 PLK1 激酶活性的化合物。还提供了含有所述化合物的药物组合物，以及所述化合物及其药物组合物在制备预防或治疗因PLK1激酶活性失调导致和/或与之相关的疾病的药物中的用途。