N-(2-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxy-5-((4-(1-(methyl-d3)-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)-acrylamide-3,3-d2, methanesulfonate | 2403760-72-3

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: N-(2-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxy-5-((4-(1-(methyl-d3)-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)-acrylamide-3,3-d2, methanesulfonate
• 英文别名: dosimertinib；7Cpn3dpx52；3,3-dideuterio-N-[2-[2-(dimethylamino)ethyl-methylamino]-4-methoxy-5-[[4-[1-(trideuteriomethyl)indol-3-yl]pyrimidin-2-yl]amino]phenyl]prop-2-enamide;methanesulfonic acid
• CAS: 2403760-72-3
• 化学式: CH₄O₃S*C₂₈H₃₃N₇O₂
• 分子量: 600.683
• InChiKey: FUKSNUHSJBTCFJ-FYWAFROVSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.01
• 重原子数：
  42
• 可旋转键数：
  10
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.28
• 拓扑面积：
  150
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  10

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  吲哚 在 iron(III) chloride 、 5%-palladium/activated carbon 、 对甲苯磺酸一水合物 、 氢气 、 甲酸铵 、 N,N-二异丙基乙胺 、 N-[(dimethylamino)-3-oxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl-methylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate 、 lithium chloride 、 potassium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 N,N-二甲基乙酰胺 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 丙酮 、 乙腈 为溶剂， 反应 82.5h， 生成 N-(2-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxy-5-((4-(1-(methyl-d3)-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)-acrylamide-3,3-d2, methanesulfonate
  参考文献：
  名称：

  2-（2，4，5-取代苯氨基）嘧啶衍生物及其晶形B

  摘要：

  本发明公开了一种新型抗肺癌药物，具体涉及2‑(2，4，5‑取代苯氨基)嘧啶衍生物I及其晶形B，属于药物化学领域。其具有如下结构：据药代和药效研究结果，与奥希替尼相比，哆希替尼显著减少了毒性较大的N‑Me代谢产物生成，并保持或提高了药效。哆希替尼可望开发成较奥希替尼更安全有效的治疗具有EGFR突变的非小细胞肺癌新药。

  公开号：

  CN110003183A

文献信息

• 2-(2,4,5-SUBSTITUTED PHENYLAMINO) PYRIMIDINE DERIVATIVE AND CRYSTALLINE FORM B THEREOF
  申请人：Henan Genuine Biotech Co., Ltd.

  公开号：US20220024897A1

  公开（公告）日：2022-01-27

  A 2-(2,4,5-substituted phenylamino) pyrimidine derivative, having the following chemical formula I:

  一种具有以下化学式I的2-(2,4,5-取代苯氨基)嘧啶衍生物。
• Discovery of Dosimertinib, a Highly Potent, Selective, and Orally Efficacious Deuterated EGFR Targeting Clinical Candidate for the Treatment of Non-Small-Cell Lung Cancer
  作者：Yonggang Meng、Bin Yu、He Huang、Youmei Peng、Ertong Li、Yongfang Yao、Chuanjun Song、Wenquan Yu、Kaikai Zhu、Kai Wang、Dongxu Yi、Jinfa Du、Junbiao Chang

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.0c02005

  日期：2021.1.28

  Osimertinib is a highly potent and selective third-generation epidermal growth factor receptor (EGFR) inhibitor, which provides excellent clinical benefits and is now a standard-of-care therapy for advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (NSCLC). However, AZ5104, a primary toxic metabolite of osimertinib, has caused unwanted toxicities. To address this unmet medical need, we initiated

  奥西替尼（Osimertinib）是一种高效的选择性第三代表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂，具有出色的临床疗效，目前已成为晚期EGFR突变阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的标准治疗方法。然而，奥西替尼的主要有毒代谢产物AZ5104引起了有害的毒性。为了满足这一尚未满足的医疗需求，我们启动了一项迭代计划，重点关注奥西替尼的结构优化和临床前表征，从而发现了高效，选择性和口服有效的氘化EGFR靶向临床候选药物dosimertinib。临床前研究表明，多西美替尼在体内显示出强大的功能抗肿瘤功效和良好的PK曲线，但毒性比奥西替尼低。这些临床前数据支持dosimertinib用于NSCLC治疗的进一步临床开发。Dosimertinib已在中国获得正式批准以启动I期临床试验（注册号：CXHL2000060和CXHL2000061）。