13-methyl-5,8,13,13a-tetrahydro-6H-isoquinolino[1,2-b]quinazolin-10-ol | 1393714-15-2

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二氮杂萘
• 英文名称: 13-methyl-5,8,13,13a-tetrahydro-6H-isoquinolino[1,2-b]quinazolin-10-ol
• 英文别名: 13-methyl-6,8,13,13a-tetrahydro-5H-isoquinolino[1,2-b]quinazolin-10-ol；13-Methyl-5,6,8,13a-tetrahydroisoquinolino[1,2-b]quinazolin-10-ol；13-methyl-5,6,8,13a-tetrahydroisoquinolino[1,2-b]quinazolin-10-ol
• CAS: 1393714-15-2
• 化学式: C₁₇H₁₈N₂O
• 分子量: 266.343
• InChiKey: YMWULAJABIPEAC-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3
• 重原子数：
  20
• 可旋转键数：
  0
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.29
• 拓扑面积：
  26.7
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  3

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  13-methyl-5,8,13,13a-tetrahydro-6H-isoquinolino[1,2-b]quinazolin-10-ol 在 palladium 10% on activated carbon 、 氢气 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 反应 3.0h， 以28%的产率得到3-((3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)methyl)-4-(methylamino)phenol
  参考文献：
  名称：

  Investigation into selective debenzylation and ring cleavage of quinazoline based heterocycles

  摘要：

  The selective cleavage of different benzyl bonds within tetrahydroquinazoline and dihydroquinazolinone derived structures can be achieved by the usage of different reduction and debenzylation conditions thereby providing selective removal of O-benzyl protection groups as well as the cleavage of the ring structure within the quinazoline and quinazolinone systems. (C) 2014 Elsevier Ltd. All rights reserved.

  DOI：

  10.1016/j.tetlet.2014.03.109
• 作为产物：
  描述：

  5-羟基靛红酸酐 在 lithium aluminium tetrahydride 、 palladium on activated charcoal 、 氢气 、 potassium carbonate 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 N,N-二甲基乙酰胺 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 52.0h， 生成 13-methyl-5,8,13,13a-tetrahydro-6H-isoquinolino[1,2-b]quinazolin-10-ol
  参考文献：
  名称：

  高选择性的丁酰胆碱酯酶抑制剂具有可调节的作用持续时间，可转移的氨基甲酸酯单元经过化学修饰，在阿尔茨海默氏病小鼠模型中表现出明显的神经保护作用。

  摘要：

  在这项研究中，假性不可逆丁酰胆碱酯酶（BChE）抑制剂的氨基甲酸酯结构针对与酶的更长结合时间进行了优化。合成了一组在氨基甲酸酯残基中带有不同杂环的化合物（例如吗啉，四氢异喹啉，苯并咪唑，哌啶）和亚烷基间隔基（氨基甲酸酯和杂环之间的2至10个亚甲基），并在体外对其结合亲和力，结合动力学，和氨基甲酸酯水解。这些新型BChE抑制剂对h BChE的选择性高于人乙酰胆碱酯酶（h AChE），可产生短，中和长效纳摩尔hBChE抑制剂（氨基甲酰化酶的半衰期为1至28小时）。抑制剂在鼠海马细胞系和阿尔茨海默氏病（AD）的药理小鼠模型中显示神经保护特性，表明BChE抑制对于AD的疾病改良治疗具有显着的益处。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.9b01012

文献信息

• A Novel Way To Radiolabel Human Butyrylcholinesterase for Positron Emission Tomography through Irreversible Transfer of the Radiolabeled Moiety
  作者：Edgar Sawatzky、Ehab Al-Momani、Ryohei Kobayashi、Takahiro Higuchi、Samuel Samnick、Michael Decker

  DOI：10.1002/cmdc.201600223

  日期：2016.7.19

  inhibitors are radiolabeled at the carbamate site and transfer this moiety onto BChE, which thus results in covalent and permanent radiolabeling of the enzyme. There are no comparable radiotracers for cholinesterases described to date. By ex vivo autoradiography experiments on mice brain slices and kinetic investigations, selective and covalent transfer of the radiolabeled carbamate moiety onto BChE was

  已知丁酰胆碱酯酶（BChE）参与血浆中异种生物的解毒，并且与神经退行性疾病，2型糖尿病，肥胖症和心血管系统疾病的进展有关。在本研究中，我们开发了基于氨基甲酸酯的抑制剂，用作18 F和11的正电子发射断层扫描（PET）放射性示踪剂C为放射性同位素，以可视化BChE分布。这些抑制剂在氨基甲酸酯位点进行放射性标记，并将该部分转移到BChE上，从而导致酶的共价和永久放射性标记。迄今为止，尚无类似的胆碱酯酶放射性示踪剂。通过对小鼠脑切片的离体放射自显影实验和动力学研究，证明了放射性标记的氨基甲酸酯部分选择性和共价转移到BChE上。这些示踪剂可能提供体内BChE分布的高分辨率，从而能够调查与BChE发生改变有关的疾病的病理生理机制。
• Selective Pseudo-irreversible Butyrylcholinesterase Inhibitors Transferring Antioxidant Moieties to the Enzyme Show Pronounced Neuroprotective Efficacy In Vitro and In Vivo in an Alzheimer’s Disease Mouse Model
  作者：Matthias Scheiner、Matthias Hoffmann、Feng He、Eleonora Poeta、Arnaud Chatonnet、Barbara Monti、Tangui Maurice、Michael Decker

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.1c00534

  日期：2021.7.8

  (MTDLs) was designed by functionalizing a pseudo-irreversible butyrylcholinesterase (BChE) inhibitor. The obtained hybrids were investigated in vitro regarding their hBChE and hAChE inhibition, their enzyme kinetics, and their antioxidant physicochemical properties (DPPH, ORAC, metal chelating). In addition, in vitro assays were applied to investigate antioxidant effects using murine hippocampal HT22 cells

  通过对伪不可逆丁酰胆碱酯酶 (BChE) 抑制剂进行功能化，设计了一系列多靶点定向配体 (MTDL)。在体外研究了获得的杂交体对h BChE 和h AChE 的抑制作用、酶动力学和抗氧化物理化学性质（DPPH、ORAC、金属螯合）。此外，还应用体外测定来研究使用鼠海马 HT22 细胞的抗氧化作用和对鼠小胶质细胞 N9 细胞系的免疫调节作用。与体外母体抗氧化部分相比，MTDLs 保留了它们的抗氧化特性和抑制hBChE 保持在亚微摩尔范围内。代表性化合物在药理学阿尔茨海默病 (AD) 小鼠模型中进行了测试，并在低至 0.1 mg/kg 的剂量下表现出非常高的功效。最有希望的化合物也在 BChE –/–小鼠中进行了测试，结果显示功效降低。BChE 抑制的体内神经保护作用可以通过掺入结构多样的抗氧化剂部分得到有效增强。
• [EN] COMPOUND INHIBITING BUTYRYLCHOLINESTERASE<br/>[FR] COMPOSÉ INHIBANT LA BUTYRYLCHOLINESTÉRASE
  申请人：UNIV WUERZBURG J MAXIMILIANS

  公开号：WO2020148153A1

  公开（公告）日：2020-07-23

  The invention concerns a compound according to formula (I), wherein 3 < n < 11, wherein R comprises or consists of a heterocycle comprising one tertiary amino group providing the binding of R to the rest of the molecule and at least three carbon atoms, wherein all carbon atoms of the heterocycle are unsubstituted or wherein R is a fused bicyclic compound comprising the heterocycle and one further cyclic compound.

  该发明涉及一种符合以下式（I）的化合物，其中3 < n < 11，其中R包含或由包含一个三级氨基团的杂环组成，该氨基团提供R与分子其余部分的结合，并且至少有三个碳原子，其中杂环的所有碳原子未被取代，或者R是一个融合的双环化合物，包括该杂环和另一个环化合物。
• Neuroprotective Tri- and Tetracyclic BChE Inhibitors Releasing Reversible Inhibitors upon Carbamate Transfer
  作者：Fouad H. Darras、Beata Kling、Jörg Heilmann、Michael Decker

  DOI：10.1021/ml3001825

  日期：2012.11.8

  Tri- and tetracyclic nitrogen-bridgehead compounds were designed and synthesized to yield micromolar cholinesterase (ChE) inhibitors. Structure–activity relationships identified potent compounds with butyrylcholinesterase selectivity. These compounds were selected as starting points for the design and synthesis of carbamate-based (pseudo)irreversible inhibitors. Compounds with superior inhibitory activity

  三环和四环氮桥头化合物被设计和合成以产生微摩尔胆碱酯酶 (ChE) 抑制剂。构效关系确定了具有丁酰胆碱酯酶选择性的有效化合物。选择这些化合物作为设计和合成基于氨基甲酸酯的（伪）不可逆抑制剂的起点。获得了具有优异抑制活性和选择性的化合物，并且还对酶氨基甲酰化的速度进行了动力学表征。在谷氨酸诱导的细胞内活性氧生成后，鉴定并引入了对海马神经元细胞系 (HT-22) 显示出神经保护特性的结构元件。
• Synthesis and Initial Characterization of a Selective, Pseudo‐irreversible Inhibitor of Human Butyrylcholinesterase as PET Tracer
  作者：Christian Gentzsch、Matthias Hoffmann、Yasuhiro Ohshima、Naoko Nose、Xinyu Chen、Takahiro Higuchi、Michael Decker

  DOI：10.1002/cmdc.202000942

  日期：2021.5.6

  we present the design, facile synthesis, in vitro and preliminary ex vivo and in vivo evaluation of a morpholine‐based, selective inhibitor of human BChE as a positron emission tomography (PET) tracer with a pseudo‐irreversible binding mode. We demonstrate a novel protecting group strategy for 18F radiolabeling of carbamate precursors and show that the inhibitory potency as well as kinetic properties

  丁酰胆碱酯酶 (BChE) 是成像探针的一个有前景的靶标，有可能实现阿尔茨海默氏病 (AD) 等神经退行性疾病的早期诊断，并监测某些癌症的疾病进展。在这项研究中，我们介绍了一种基于吗啉的选择性人 BChE 抑制剂的设计、简便合成、体外和初步离体和体内评估，作为具有伪不可逆结合模式的正电子发射断层扫描 (PET) 示踪剂。我们展示了一种用于氨基甲酸酯前体的18 F 放射性标记的新型保护基策略，并表明与母体化合物相比，我们未标记的参考化合物的抑制效力和动力学特性得以保留。特别是，这种吗啉代氨基甲酸酯的酶抑制持续时间较长，促使我们设计一种 PET 示踪剂，可能能够精确绘制 BChE 分布图。