Boc-bAla(2-OH,3-Pr)-Gly-Phg-OtBu | 367259-52-7

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: Boc-bAla(2-OH,3-Pr)-Gly-Phg-OtBu
• 英文别名: tert-butyl (2S)-2-[[2-[[2-hydroxy-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]hexanoyl]amino]acetyl]amino]-2-phenylacetate
• CAS: 367259-52-7
• 化学式: C₂₅H₃₉N₃O₇
• 分子量: 493.601
• InChiKey: JSWYBQFRYIHUCB-SYYJFZTOSA-N

物化性质

• 沸点：
  701.7±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.148±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.9
• 重原子数：
  35
• 可旋转键数：
  14
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.6
• 拓扑面积：
  143
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  7

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  Boc-bAla(2-OH,3-Pr)-Gly-Phg-OtBu 在 N-甲基吗啉 、 盐酸 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 3-羟基-1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 二氯甲烷 、 乙酸乙酯 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 0.25h， 生成 tert-butyl (2S)-2-[[2-[[3-[[(10S,13S)-10-cyclohexyl-8,11-dioxo-2-oxa-9,12-diazabicyclo[13.3.1]nonadeca-1(18),15(19),16-triene-13-carbonyl]amino]-2-hydroxyhexanoyl]amino]acetyl]amino]-2-phenylacetate
  参考文献：
  名称：

  丙型肝炎病毒NS3丝氨酸蛋白酶的基于间酪氨酸的16和17元大环抑制剂的设计，合成和生物学活性。

  摘要：

  当前用于治疗丙型肝炎病毒（HCV）感染的疗法的有限的功效和相当大的副作用促使人们为开发安全有效的新疗法做出了巨大的努力。1型五肽α-酮酰胺是弱HCV抑制剂，其结合常数Ki大于5 microM。我们预想到，P2苯基侧链与P3封端基的环化可以通过所得大环与酶骨架上Ala156的甲基相互作用而增强结合。大环二肽部分也将降低抑制剂的肽性质。大环HCV抑制剂的合成从间酪氨酸甲酯开始。两次连续的偶联，首先是与Boc-环己基甘氨酸偶联，然后是与hept-6-烯酸偶联，得到化合物6。烯烃通过硼氢化反应转化为醇。酚醇7的关键大环化是通过Mitsunobu反应实现的。准备了16元和17元大环（8和21）。水解后，将大环酸（15和22）与右手三肽（14）偶联，得到α-羟酰胺，在Dess-Martin的高碘烷氧化后，它提供了所需的α-酮酰胺。在这些肽的C-末端掺入了酯，酸和酰胺。这些抑制剂在HCV蛋白酶连续测定中

  DOI：

  10.1021/jm050323b
• 作为产物：
  描述：

  2-hydroxy-3-nitrohexanoic acid 在 palladium on activated charcoal N-甲基吗啉 、 sodium hydroxide 、 氢气 、 溶剂黄146 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 3-羟基-1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 乙醇 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 20.0 ℃ 、406.79 kPa 条件下， 反应 24.0h， 生成 Boc-bAla(2-OH,3-Pr)-Gly-Phg-OtBu
  参考文献：
  名称：

  丙型肝炎病毒NS3丝氨酸蛋白酶的基于间酪氨酸的16和17元大环抑制剂的设计，合成和生物学活性。

  摘要：

  当前用于治疗丙型肝炎病毒（HCV）感染的疗法的有限的功效和相当大的副作用促使人们为开发安全有效的新疗法做出了巨大的努力。1型五肽α-酮酰胺是弱HCV抑制剂，其结合常数Ki大于5 microM。我们预想到，P2苯基侧链与P3封端基的环化可以通过所得大环与酶骨架上Ala156的甲基相互作用而增强结合。大环二肽部分也将降低抑制剂的肽性质。大环HCV抑制剂的合成从间酪氨酸甲酯开始。两次连续的偶联，首先是与Boc-环己基甘氨酸偶联，然后是与hept-6-烯酸偶联，得到化合物6。烯烃通过硼氢化反应转化为醇。酚醇7的关键大环化是通过Mitsunobu反应实现的。准备了16元和17元大环（8和21）。水解后，将大环酸（15和22）与右手三肽（14）偶联，得到α-羟酰胺，在Dess-Martin的高碘烷氧化后，它提供了所需的α-酮酰胺。在这些肽的C-末端掺入了酯，酸和酰胺。这些抑制剂在HCV蛋白酶连续测定中

  DOI：

  10.1021/jm050323b

文献信息

• Potent 7-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic Acid-Based Macrocyclic Inhibitors of Hepatitis C Virus NS3 Protease
  作者：Kevin X. Chen、F. George Njoroge、John Pichardo、Andrew Prongay、Nancy Butkiewicz、Nanhua Yao、Vincent Madison、Viyyoor Girijavallabhan

  DOI：10.1021/jm050520a

  日期：2006.1.1

  The NS3 protease of hepatitis C virus (HCV) has emerged as one of the best characterized targets for next-generation HCV therapy. The tetrapeptide 1 and pentapeptide 2 are alpha-ketoamide-type HCV serine protease inhibitors with modest potency. We envisioned that the 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylamide (Tic) moiety could be cyclized to the P3 capping group. The resulting macrocycle could

  丙型肝炎病毒（HCV）的NS3蛋白酶已成为下一代HCV治疗的最有特色的靶标之一。四肽1和五肽2是具有中等效力的α-酮酰胺型HCV丝氨酸蛋白酶抑制剂。我们设想了1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酰胺（Tic）部分可以被环化为P3封端基团。所得的大环化合物可通过其与Ala156甲基的额外接触来增强结合。大环化还可以提供肽含量较低的HCV抑制剂。从二肽5开始合成，其是通过两个氨基酸衍生物的偶联而获得的。将N-末端封端为庚-6-烯酰胺，得到6。双键的氢硼化得到醇7，大环8的前体。在Mitsunobu条件下实现了大环化（PPh（3），ADDP）。然后，将大环酸9与适当的右侧片段12、14或16结合，该片段由共同的中间体11制备。最后，α-羟酰胺的氧化提供了目标分子α-酮酰胺17、18和21。然后将末端酯加工成羧酸19和20，以及酰胺20和23。在HCV 蛋白酶连续测定中测试了抑制剂17-23。
• Design and Synthesis of Depeptidized Macrocyclic Inhibitors of Hepatitis C NS3-4A Protease Using Structure-Based Drug Design
  作者：Srikanth Venkatraman、F. George Njoroge、Viyyoor M. Girijavallabhan、Vincent S. Madison、Nanua H. Yao、Andrew J. Prongay、Nancy Butkiewicz、John Pichardo

  DOI：10.1021/jm0489556

  日期：2005.8.1

  polyprotein to form functional and structural proteins of HCV. The enzyme has a shallow binding pocket at the catalytic site, making development of inhibitors difficult. We have designed, preorganized, and depeptidized macrocyclic inhibitors from P(4) to P(2)' and optimized binding to 0.1 microM. The structure of an inhibitor bound to the enzyme was also solved.

  丙型肝炎病毒（HCV）NS3与NS-4A辅因子结合后，可通过催化多蛋白的裂解形成HCV的功能性和结构性蛋白来促进成熟的病毒体的发育。该酶在催化位点处有一个浅的结合袋，使抑制剂的开发变得困难。我们已经设计，预组织和去肽大环抑制剂从P（4）到P（2）'，并优化了与0.1 microM的结合。还解决了与酶结合的抑制剂的结构。
• Synthesis and biological activity of macrocyclic inhibitors of hepatitis C virus (HCV) NS3 protease
  作者：Kevin X. Chen、F. George Njoroge、Andrew Prongay、John Pichardo、Vincent Madison、Viyyoor Girijavallabhan

  DOI：10.1016/j.bmcl.2005.07.033

  日期：2005.10

  prepared starting from 3-iodo-phenylalanine. Macrocyclization of alkene phenyl iodide 5 was effected through a palladium-catalyzed Heck reaction. The macrocyclic alpha-ketoamides were active inhibitors of the HCV NS3 protease, with the C-terminal acids and amides being more potent than tert-butyl esters.

  从3-碘-苯丙氨酸开始制备基于17元的苯丙氨酸的大环化合物6。烯基苯基碘化物5的大环化是通过钯催化的Heck反应进行的。大环α-酮酰胺是HCV NS3蛋白酶的活性抑制剂，其C端酸和酰胺比叔丁酯更有效。
• Novel Potent Hepatitis C Virus NS3 Serine Protease Inhibitors Derived from Proline-Based Macrocycles
  作者：Kevin X. Chen、F. George Njoroge、Ashok Arasappan、Srikanth Venkatraman、Bancha Vibulbhan、Weiying Yang、Tejal N. Parekh、John Pichardo、Andrew Prongay、Kuo-Chi Cheng、Nancy Butkiewicz、Nanhua Yao、Vincent Madison、Viyyoor Girijavallabhan

  DOI：10.1021/jm050820s

  日期：2006.2.1

  The hepatitis C virus (HCV) NS3 protease is essential for viral replication. It has been a target of choice for intensive drug discovery research. On the basis of an active pentapeptide inhibitor, 1, we envisioned that macrocyclization from the P2 proline to P3 capping could enhance binding to the backbone Ala156 residue and the S4 pocket. Thus, a number of P2 proline-based macrocyclic alpha-ketoamide inhibitors were prepared and investigated in an HCV NS3 serine protease continuous assay (K-i*). The biological activity varied substantially depending on factors such as the ring size, number of amino acid residues, number of methyl substituents, type of heteroatom in the linker, P3 residue, and configuration at the proline C-4 center. The pentapeptide inhibitors were very potent, with the C-terminal acids and amides being the most active ones (24, K-i* = 8 nM). The tetrapeptides and tripeptides were less potent. Sixteen- and seventeen-membered macrocyclic compounds were equally potent, while fifteen-membered analogues were slightly less active. gem-Dimethyl substituents at the linker improved the potency of all inhibitors (the best compound was 45, Ki* = 6 nM). The combination of tert-leucine at P3 and dimethyl substituents at the linker in compound 47 realized a selectivity of 307 against human neutrophil elastase. Compound 45 had an IC50 of 130 nM in a cellular replicon assay, while IC50 for 24 was 400 nM. Several compounds had excellent subcutaneous AUC and bioavailability in rats. Although tripeptide compound 40 was 97% orally bioavailable, larger pentapeptides generally had low oral bioavailability. The X-ray crystal structure of compounds 24 and 45 bound to the protease demonstrated the close interaction of the macrocycle with the Ala156 methyl group and S4 pocket. The strategy of macrocyclization has been proved to be successful in improving potency (> 20-fold greater than that of 1) and in structural depeptization.
• Proline-Based Macrocyclic Inhibitors of the Hepatitis C Virus: Stereoselective Synthesis and Biological Activity
  作者：Kevin X. Chen、F. George Njoroge、Bancha Vibulbhan、Andrew Prongay、John Pichardo、Vincent Madison、Alexei Buevich、Tze-Ming Chan

  DOI：10.1002/anie.200501553

  日期：2005.11.4