tert-butyl 1-(chloromethyl)-7-cyano-1,2-dihydro-3H-benzo[e]indole-3-carboxylate | 885227-29-2

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吲哚及其衍生物
• 英文名称: tert-butyl 1-(chloromethyl)-7-cyano-1,2-dihydro-3H-benzo[e]indole-3-carboxylate
• 英文别名: t-butyl 1-(chloromethyl)-7-cyano-1,2-dihydro-3H-benzo[e]indole-3-carboxylate；tert-butyl 1-(chloromethyl)-7-cyano-1H-benzo[e]indole-3(2H)-carboxylate；tert-butyl 1-(chloromethyl)-7-cyano-1,2-dihydrobenzo[e]indole-3-carboxylate
• CAS: 885227-29-2
• 化学式: C₁₉H₁₉ClN₂O₂
• 分子量: 342.825
• InChiKey: HAUGXYNAHCYBKQ-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.1
• 重原子数：
  24
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.37
• 拓扑面积：
  53.3
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  3

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  tert-butyl 1-(chloromethyl)-7-cyano-1,2-dihydro-3H-benzo[e]indole-3-carboxylate 在 吡啶 、 三氟乙酸 、 sodium iodide 作用下， 以 二氯甲烷 、 丁酮 为溶剂， 反应 122.0h， 生成 1-(iodomethyl)-3-(2,2,2-trifluoroacetyl)-2,3-dihydro-1H-benzo[e]indole-7-carbonitrile
  参考文献：
  名称：

  硝基塞科的卡霉素含磺酸酯基离去基团为类似物低氧激活的前体药物治疗癌症

  摘要：

  报道了19（5-硝基-2,3-二氢-1 H-苯并[ e ]吲哚-1-基）甲基磺酸盐前药的合成，该药物含有磺酸盐离去基团和7-取代的吸电子基团。这些被设计用于进行缺氧选择性代谢，以形成有效的DNA小沟烷基化剂。类似物17和24，包含磺酸苄酯离去基团和中性DNA小沟结合侧链，在体外抗增殖试验中显示HT29人癌细胞的缺氧细胞毒性比（HCR）> 1000。四个类似物在一组八种人类癌细胞系中维持较大的HCR。在克隆形成分析中，19HT29细胞的HCR显示为4090。还制备了十种可溶性磷酸盐前药，并以无毒剂量在体内，单独或与放射联合在SiHa人肿瘤异种移植物中进行了评估。化合物34和39的缺氧log 10细胞杀伤（LCK）分别为1.78和2.71，与先前报道的氯化物或溴化物类似物具有同等或更高的活性，因此显示出作为缺氧激活的前药的杰出前景。

  DOI：

  10.1021/jm201717y
• 作为产物：
  描述：

  tert-butyl 1-bromo-6-cyano-2-naphthyl(3-chloro-2-propenyl)carbamate 在 偶氮二异丁腈 、 三正丁基氢锡 作用下， 以 苯 为溶剂， 反应 2.0h， 以81%的产率得到tert-butyl 1-(chloromethyl)-7-cyano-1,2-dihydro-3H-benzo[e]indole-3-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  Hypoxia-Activated Prodrugs: Substituent Effects on the Properties of Nitro seco-1,2,9,9a-Tetrahydrocyclopropa[c]benz[e]indol-4-one (nitroCBI) Prodrugs of DNA Minor Groove Alkylating Agents

  摘要：

  Nitrochloromethylbenzindolines (nitroCBIs) are a new class of hypoxia-activated prodrugs for antitumor therapy. The recently reported prototypes undergo hypoxia-selective metabolism to form potent DNA minor groove alkylating agents and are selectively toxic to some but not all hypoxic tumor cell lines. Here we report a series of 31 analogues that bear an extra electron-withdrawing substituent that serves to raise the one-electron reduction potential of the nitroCBI. We identify a subset of compounds, those with a basic side chain and sulfonamide or carboxamide substituent, that have consistently high hypoxic selectivity. The best of these, with a 7-sulfonamide substituent, displays hypoxic cytotoxicity ratios of 275 and 330 in Skov3 and HT29 human tumor cell lines, respectively. This compound (28) is efficiently and selectively metabolized to the corresponding aminoCBI, is selectively cytotoxic tinder hypoxia in all 11 cell lines examined, and demonstrates activity against hypoxic tumor cells in a human tumor xenograft in vivo.

  DOI：

  10.1021/jm901202b

文献信息

• Selective Treatment of Hypoxic Tumor Cells In Vivo: Phosphate Pre-Prodrugs of Nitro Analogues of the Duocarmycins
  作者：Moana Tercel、Graham J. Atwell、Shangjin Yang、Amir Ashoorzadeh、Ralph J. Stevenson、K. Jane Botting、Yongchuan Gu、Sunali Y. Mehta、William A. Denny、William R. Wilson、Frederik B. Pruijn

  DOI：10.1002/anie.201004456

  日期：2011.3.7

  Hitting the hypoxic target: Combining a nitro prodrug with a water‐soluble phosphate converts duocarmycin analogues from highly toxic DNA‐alkylating agents to highly selective antitumor compounds. These prodrugs (see scheme) have outstanding activity against hypoxic tumor cells in vivo, cells which are usually considered the most resistant to conventional therapy.

  达到缺氧目标：将硝基前药与水溶性磷酸酯结合使用，可以将杜卡霉素类似物从剧毒的DNA烷基化剂转化为高度选择性的抗肿瘤化合物。这些前药（参见方案）在体内对缺氧肿瘤细胞具有出色的活性，这些细胞通常被认为对常规疗法最有抵抗力。
• Nitrobenzindoles and Their use in Cancer Therapy
  申请人：Denny William Alexander

  公开号：US20080119442A1

  公开（公告）日：2008-05-22

  The present invention relates generally to nitro-1,2-dihydro-3H-benzo[e]indoles and related analogues, to their preparation, and to their use as hypoxia-selective drugs and radiosensitizers for cancer therapy, both alone or in combination with radiation and/or other anticancer drugs.

  本发明涉及硝基-1,2-二氢-3H-苯并[e]吲哚及其相关类似物，其制备方法以及其作为低氧选择性药物和放射增敏剂在癌症治疗中的使用，可以单独使用或与辐射和/或其他抗癌药物联合使用。
• Nitrobenzindoles and their use in cancer therapy
  申请人：Auckland Uniservices Limited

  公开号：US07718688B2

  公开（公告）日：2010-05-18

  The present invention relates generally to nitro-1,2-dihydro-3H-benzo[e]indoles and related analogues, to their preparation, and to their use as hypoxia-selective drugs and radiosensitizers for cancer therapy, both alone or in combination with radiation and/or other anticancer drugs.

  本发明涉及硝基-1,2-二氢-3H-苯并[e]吲哚及其相关类似物，其制备方法以及它们作为治疗癌症的低氧选择性药物和放射增敏剂的用途，无论是单独使用还是与放射线和/或其他抗癌药物联合使用。
• WO2006/43839
  申请人：——

  公开号：——

  公开（公告）日：——
• US7718688B2
  申请人：——

  公开号：US7718688B2

  公开（公告）日：2010-05-18