ethyl (S)-4-((1-(tert-butoxycarbonyl)piperidin-3-yl)amino)-2-(methylthio)pyrimidine-5-carboxylate | 1478018-87-9

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪类
• 英文名称: ethyl (S)-4-((1-(tert-butoxycarbonyl)piperidin-3-yl)amino)-2-(methylthio)pyrimidine-5-carboxylate
• CAS: 1478018-87-9
• 化学式: C₁₈H₂₈N₄O₄S
• 分子量: 396.511
• InChiKey: JTARPTAFIXFDNB-LBPRGKRZSA-N

物化性质

• 沸点：
  532.5±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.23±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.19
• 重原子数：
  27.0
• 可旋转键数：
  5.0
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.67
• 拓扑面积：
  93.65
• 氢给体数：
  1.0
• 氢受体数：
  8.0

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  ethyl (S)-4-((1-(tert-butoxycarbonyl)piperidin-3-yl)amino)-2-(methylthio)pyrimidine-5-carboxylate 在 manganese(IV) oxide 、 lithium aluminium tetrahydride 、 溶剂黄146 、 间氯过氧苯甲酸 、 三氟乙酸 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 二氯甲烷 、 仲丁醇 为溶剂， 反应 26.0h， 生成 (S)-3-benzyl-7-((2-methoxy-4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl)amino)-1-(piperidin-3-yl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-one
  参考文献：
  名称：

  Design, Synthesis, and Biological Evaluation of 2-Oxo-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidinyl Derivatives as New Irreversible Epidermal Growth Factor Receptor Inhibitors with Improved Pharmacokinetic Properties

  摘要：

  Structural optimization of a series of 2-oxo-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidinyl compounds, potential new irreversible EGFR inhibitors, was performed to improve pharmacokinetic properties of the compounds. This led to compound 2v with improved aqueous solubility and good pharmacokinetic properties which at the nanomolar level potently inhibits gefitinib-resistant EGFR(L858R/T790M) kinase and displays strong antiproliferative activity against H1975 nonsmall cell lung cancer cells. The new inhibitor also shows promising antitumor efficacy in a murine EGFR(L858R/T790M)-driven H1975 xenograft model without effect on body weight. These studies provide new lead compounds for further development of drugs for treatment of gefitinib-resistant nonsmall cell lung cancer patients.

  DOI：

  10.1021/jm4012388
• 作为产物：
  描述：

  4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯 、 (S)-1-Boc-3-氨基哌啶 在 potassium carbonate 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 生成 ethyl (S)-4-((1-(tert-butoxycarbonyl)piperidin-3-yl)amino)-2-(methylthio)pyrimidine-5-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  2-Oxo-3，4-dihydropyrimido [4，5-d]嘧啶衍生物作为新型不可逆的泛成纤维细胞生长因子受体（FGFR）抑制剂。

  摘要：

  设计并合成了一系列2-oxo-3，4-dihydropyrimido [4,5-d]-嘧啶衍生物，作为FGFR家族的新型不可逆抑制剂。一种最有希望的化合物2l可以有效抑制FGFR1 / 2/3，IC50值分别为1.06、0.84和5.38 nM，而其对FGFR4的效力则降低了一个数量级。化合物21强烈抑制具有低纳摩尔IC50值的FGFR1扩增的H520非小细胞肺癌细胞，FGFR2扩增的SUM52乳腺癌细胞和FGFR3扩增的SW780膀胱癌细胞的增殖，但对四种FGFR阴性的效力明显较低癌细胞系，微摩尔IC50值低。生物学研究还证实了该分子与FGFR1-3靶激酶的不可逆结合。

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2017.04.049

文献信息

• [EN] FGFR KINASE INHIBITORS AND PHARMACEUTICAL USES<br/>[FR] INHIBITEURS DE KINASE FGFR ET UTILISATIONS PHARMACEUTIQUES
  申请人：AUCKLAND UNISERVICES LTD

  公开号：WO2018160076A1

  公开（公告）日：2018-09-07

  Fibroblast Growth Factor Receptor kinase inhibitors and prodrugs thereof of Formula (I) and their use for the treatment of hyper-proliferative diseases such as retinopathy, psoriasis, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, septic arthritis, tumour metastasis, periodontal disease, cornal ulceration, proteinuria, coronary thrombosis from atherosclerotic plaque, aneurismal aorta, dystrophobic epidermolysis bullosa, degenerative cartilage loss following traumatic joint injury, osteopenias mediated by MMP activity, tempero mandibular joint disease, and demyelating disease of the nervous system.

  纤维母细胞生长因子受体激酶抑制剂及其前药的化学式(I)以及它们用于治疗过度增殖性疾病，如视网膜病变、牛皮癣、类风湿关节炎、骨关节炎、化脓性关节炎、肿瘤转移、牙周病、角膜溃疡、蛋白尿、由动脉粥样硬化斑块引起的冠状动脉血栓形成、主动脉瘤、皮肤表皮溃疡性萎缩性疾病、创伤性关节损伤后的退行性软骨丢失、由MMP活性介导的骨质疏松、颞下颌关节疾病以及神经系统脱髓鞘疾病。
• Pyrido[2, 3-d]pyrimidin-7(8H)-ones as new selective orally bioavailable Threonine Tyrosine Kinase (TTK) inhibitors
  作者：Minhao Huang、Yongjun Huang、Jing Guo、Lei Yu、Yu Chang、Xiaolu Wang、Jinfeng Luo、Yanhui Huang、Zhengchao Tu、Xiaoyun Lu、Yong Xu、Zhimin Zhang、Zhang Zhang、Ke Ding

  DOI：10.1016/j.ejmech.2020.113023

  日期：2021.2

  series of pyrido[2, 3-d]pyrimidin-7(8H)-ones were designed and synthesized as new selective orally bioavailable Threonine Tyrosine Kinase (TTK) inhibitors. One of the representative compounds, 5o, exhibited strong binding affinity with a Kd value of 0.15 nM, but was significantly less potent against a panel of 402 wild-type kinases at 100 nM. The compound also potently inhibited the kinase activity of TTK

  一系列吡啶并[2，3- d ]嘧啶-7（8 ħ） -酮，设计并作为新的选择性口服生物可利用苏氨酸酪氨酸激酶（TTK）抑制剂合成。代表性化合物之一5o表现出很强的结合亲和力，K d值为0.15 nM，但在100 nM时对一组402种野生型激酶的效力明显较低。该化合物还有效地抑制TTK的激酶活性，其IC 50 23纳米的值，诱发染色体错误分离和非整倍，并用低μMIC人癌细胞系的面板的抑制增殖50值。化合物5o在大鼠中以25 mg / kg的剂量给药时，具有良好的口服药代动力学特性，生物利用度值为45.3％。此外，5o与紫杉醇的联合治疗在裸鼠中显示出对HCT-116人结肠癌异种移植模型的有希望的体内疗效，其肿瘤生长抑制（TGI）值为78％。抑制剂5o可能为进一步验证TTK抑制的治疗潜力提供一种新的研究工具。