ethyl (1R,2S)-1-({(4R)-1-{(2S)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]non-8-enoyl}-4-[(3-chloro-7-methoxyquinoxalin-2-yl)oxy]-L-prolyl}amino)-2-ethenylcyclopropanecarboxylate | 1263814-69-2

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: ethyl (1R,2S)-1-({(4R)-1-{(2S)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]non-8-enoyl}-4-[(3-chloro-7-methoxyquinoxalin-2-yl)oxy]-L-prolyl}amino)-2-ethenylcyclopropanecarboxylate
• 英文别名: ethyl (1R,2S)-1-[[(2S,4R)-4-(3-chloro-7-methoxyquinoxalin-2-yl)oxy-1-[(2S)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]non-8-enoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-2-ethenylcyclopropane-1-carboxylate
• CAS: 1263814-69-2
• 化学式: C₃₆H₄₈ClN₅O₈
• 分子量: 714.259
• InChiKey: VLPGJDGZFNRNRF-TXGPMGCGSA-N

物化性质

• 沸点：
  839.4±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.27±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  6.4
• 重原子数：
  50
• 可旋转键数：
  19
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.56
• 拓扑面积：
  158
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  10

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  ethyl (1R,2S)-1-({(4R)-1-{(2S)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]non-8-enoyl}-4-[(3-chloro-7-methoxyquinoxalin-2-yl)oxy]-L-prolyl}amino)-2-ethenylcyclopropanecarboxylate 在 4-二甲氨基吡啶 、 bismuth(III) chloride 、 钾硼氢 、 二(三叔丁基膦)钯 、 詹氏催化剂 、 2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚 、 三乙胺 、 cesium fluoride 、 苯磺酸 、 对苯醌 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 乙醇 、 二氯甲烷 、 乙酸乙酯 、 1,2-二氯乙烷 、 甲苯 、 乙腈 为溶剂， 反应 40.5h， 生成 ethyl (3aR,7S,13Z,14aS,15aR,18S,21R,33aR)-25-methoxy-5,17,35-trioxo-1,2,3,3a,5,6,7,8,9,10,11,12,14a,15,17,18,20,21,29,30,31,32,33,33a-tetracosahydro-7,19:18,21-dimethanocyclopenta[28,29]cyclopropa[12,13][1,20,3,14,17]dioxatriazacyclononacosino[21,22-b]quinoxaline-15a(16H)-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  P2-喹唑啉酮和双环化合物作为下一代丙型肝炎病毒NS3 / 4a蛋白酶抑制剂的新模板：发现MK-2748和MK-6325

  摘要：

  为了确定对多种基因型和临床相关突变病毒有效的丙型肝炎病毒（HCV）NS3 / 4a蛋白酶抑制剂，基于发现MK‐5172期间的观察结果，研究了几个大环亚系列。含喹唑啉酮的大环化合物被认为是有前途的先导，口服给药后针对优异的交叉基因型和突变酶效力以及大鼠肝脏和血浆浓度的优化导致了MK-2748的发展。对包含稠合的18和15元环系统的一系列双大环的其他研究也针对相同的性质进行了优化，从而发现了MK-6325。

  DOI：

  10.1002/cmdc.201402558
• 作为产物：
  描述：

  (2S)-2-[[叔丁氧羰基]氨基]-8-壬烯酸 在 N-[(dimethylamino)-3-oxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl-methylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate 作用下， 以 乙酸乙酯 为溶剂， 生成 ethyl (1R,2S)-1-({(4R)-1-{(2S)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]non-8-enoyl}-4-[(3-chloro-7-methoxyquinoxalin-2-yl)oxy]-L-prolyl}amino)-2-ethenylcyclopropanecarboxylate
  参考文献：
  名称：

  HEPATITIS C VIRUS NS3 PROTEASE INHIBITORS

  摘要：

  本发明涉及一种具有式（I）的大环化合物，其可用作乙型肝炎病毒（HCV）NS3蛋白酶的抑制剂，以及它们的合成和用于治疗或预防HCV感染的用途。

  公开号：

  US20120121624A1

文献信息

• Hepatitis C Virus NS3/4A Protease Inhibitors Incorporating Flexible P2 Quinoxalines Target Drug Resistant Viral Variants
  作者：Ashley N. Matthew、Jacqueto Zephyr、Caitlin. J. Hill、Muhammad Jahangir、Alicia Newton、Christos J. Petropoulos、Wei Huang、Nese Kurt-Yilmaz、Celia A. Schiffer、Akbar Ali

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.7b00426

  日期：2017.7.13

  strategy is reported for improving the resistance profile of HCV NS3/4A protease inhibitors. Analogues of 5172-mcP1P3 were designed by incorporating diverse quinoxalines at the P2 position that predominantly interact with the invariant catalytic triad of the protease. Exploration of structure–activity relationships showed that inhibitors with small hydrophobic substituents at the 3-position of P2 quinoxaline

  据报道，以底物包膜为指导的设计策略可改善HCV NS3 / 4A蛋白酶抑制剂的耐药性。5172-mcP1P3的类似物是通过在P2位置掺入各种喹喔啉而设计的，这些喹喔啉主要与蛋白酶的恒定催化三联体相互作用。对结构-活性关系的研究表明，在P2喹喔啉的3位上具有小的疏水取代基的抑制剂可保持更好的抗药性，这可能是由于与S2亚位点残基的相互作用减少了。相反，在该位置具有较大基团的抑制剂对Arg155，Ala156和Asp168处的突变高度敏感。令人兴奋的是，几种抑制剂在EC 50的作用下表现出非凡的效能对于主要的耐药HCV变异株，其值≤5nM。这些发现支持设计成与蛋白酶的进化受限区域相互作用的抑制剂，同时避免了与对底物识别不是必需的残基的相互作用，不太可能对药物耐药。
• Synthesis of Bis-Macrocyclic HCV Protease Inhibitor MK-6325 via Intramolecular <i>sp</i>²–<i>sp</i>³ Suzuki–Miyaura Coupling and Ring Closing Metathesis
  作者：Hongmei Li、Jeremy P. Scott、Cheng-yi Chen、Michel Journet、Kevin Belyk、Jaume Balsells、Birgit Kosjek、Carl A. Baxter、Gavin W. Stewart、Christopher Wise、Mahbub Alam、Zhiguo Jake Song、Lushi Tan

  DOI：10.1021/acs.orglett.5b00418

  日期：2015.3.20

  A practical asymmetric synthesis of the complex fused bis-macrocyclic HCV protease inhibitor MK-6325 (1) is described. Through the combination of a high yielding and low catalyst loading ring-closing metathesis (RCM) to forge the 15-membered macrocycle with an intramolecular sp2–sp3 Suzuki–Miyaura cross-coupling to append the 18-membered macrocycle, multikilogram access to the unique and challenging

  描述了复杂的稠合双大环HCV蛋白酶抑制剂MK-6325（1）的实际不对称合成。通过高产率和低催化剂负载的闭环复分解（RCM）的结合，通过分子内sp 2 – sp 3 Suzuki–Miyaura交叉偶联形成15元大环，以附加18元大环，从而获得了多公斤级的数据。已经实现了MK-6325（1）独特且具有挑战性的体系结构。