tert-butyl 4-(5,6-dichloro-2-(isopropylamino)-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)piperidine-1-carboxylate | 1421703-71-0

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯并咪唑类
• 英文名称: tert-butyl 4-(5,6-dichloro-2-(isopropylamino)-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)piperidine-1-carboxylate
• CAS: 1421703-71-0
• 化学式: C₂₀H₂₈Cl₂N₄O₂
• 分子量: 427.374
• InChiKey: LKZAKIZWVPCFNO-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.74
• 重原子数：
  28.0
• 可旋转键数：
  3.0
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.6
• 拓扑面积：
  59.39
• 氢给体数：
  1.0
• 氢受体数：
  5.0

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  tert-butyl 4-(5,6-dichloro-2-(isopropylamino)-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)piperidine-1-carboxylate 在 盐酸 、 硫酸 、 palladium diacetate 、 铁粉 、 氯化铵 、 caesium carbonate 、 potassium nitrate 、 三乙胺 、 2-(二叔丁基膦)联苯 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 乙醇 、 二氯甲烷 、 水 为溶剂， 反应 100.0h， 生成 N-(5,6-dichloro-1-(1-(4-(1-cyanocyclopentyl)phenyl)piperidin-4-yl)-2-(isopropylamino)-1H-benzo[d]imidazol-4-yl)acetamide
  参考文献：
  名称：

  具有氰基环丁基部分的新型苯并咪唑 TRPV4 拮抗剂的发现和药理学表征

  摘要：

  GSK-Bz 是 GSK 发现的一种 TPRV4 拮抗剂，在体外显示出有效的TRPV4 抑制活性，并在体内大鼠模型中证明能够抑制 TRPV4 介导的肺水肿。在本研究中，基于我们之前的发现设计并合成了一系列 GSK-Bz 衍生物。 在钙成像实验中，发现具有氰基环丁基部分的化合物2b (IC 50 = 22.65 nM) 比 GSK-Bz (IC 50 = 121.6 nM) 强 5.3 倍。膜片钳实验证实，化合物2b（IR = 77.1%）也显着提高了在 -60 mV 下测量的 TRPV4 电流的效力。此外，2b有效抑制 HUVEC 中对 LPS 的渗透性反应，细胞毒性可忽略不计 (CC 50  > 100 μM)。化合物2b对急性肺损伤的体内保护作用最终在 LPS 诱导的 ALI 小鼠模型中进行了评估。值得注意的是，2b在所有测试指标（肺W/D比值、BALF蛋白浓度和病理评分）上均取得了优

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2023.115137
• 作为产物：
  描述：

  1-Boc-4-氨基哌啶 在 吡啶 、 铁粉 、 sodium carbonate 、 氯化铵 作用下， 以 乙醇 、 水 、 乙腈 为溶剂， 反应 47.0h， 生成 tert-butyl 4-(5,6-dichloro-2-(isopropylamino)-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)piperidine-1-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  具有氰基环丁基部分的新型苯并咪唑 TRPV4 拮抗剂的发现和药理学表征

  摘要：

  GSK-Bz 是 GSK 发现的一种 TPRV4 拮抗剂，在体外显示出有效的TRPV4 抑制活性，并在体内大鼠模型中证明能够抑制 TRPV4 介导的肺水肿。在本研究中，基于我们之前的发现设计并合成了一系列 GSK-Bz 衍生物。 在钙成像实验中，发现具有氰基环丁基部分的化合物2b (IC 50 = 22.65 nM) 比 GSK-Bz (IC 50 = 121.6 nM) 强 5.3 倍。膜片钳实验证实，化合物2b（IR = 77.1%）也显着提高了在 -60 mV 下测量的 TRPV4 电流的效力。此外，2b有效抑制 HUVEC 中对 LPS 的渗透性反应，细胞毒性可忽略不计 (CC 50  > 100 μM)。化合物2b对急性肺损伤的体内保护作用最终在 LPS 诱导的 ALI 小鼠模型中进行了评估。值得注意的是，2b在所有测试指标（肺W/D比值、BALF蛋白浓度和病理评分）上均取得了优

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2023.115137

文献信息

• Optimization of a Novel Series of TRPV4 Antagonists with In Vivo Activity in a Model of Pulmonary Edema
  作者：Mark A. Hilfiker、Tram H. Hoang、Johan Cornil、Hilary S. Eidam、Daniel S. Matasic、Theresa J. Roethke、Michael Klein、Kevin S. Thorneloe、Mui Cheung

  DOI：10.1021/ml300449k

  日期：2013.2.14

  High-throughput screening and subsequent hit optimization identified 1-piperidinyl-benzimidazoles, exemplified by compound 1, as TRPV4 inhibitors. Lead optimization identified potent TRPV4 blocker 19, which has good target activity and pharmacokinetic properties. Inhibitor 19 was then profiled in an in vivo rat model, demonstrating its ability to inhibit TRPV4-mediated pulmonary edema.