4-碘-1-氯-2-(4-乙氧基苄基)苯 | 1103738-29-9

• 物质功能分类: 医药中间体
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 4-碘-1-氯-2-(4-乙氧基苄基)苯
• 中文别名: 1-氯-2-[(4-乙氧基苯基)甲基]-4-碘苯；1-氯-2-(4-乙氧基苄基)-4-碘苯；4-(5-碘-2-氯苄基)苯乙醚；1-氯-2-(4-乙氧基苄基)-4-碘代苯；2-(4-乙氧基苄基)-4-碘-1-氯苯；1-氯-4-碘-2-(4-乙氧基苄基)苯
• 英文名称: 1-chloro-2-(4-ethoxybenzyl)-4-iodobenzene
• 英文别名: 4-iodo-1-chloro-2-(4-ethoxybenzyl)benzene；1-chloro-2-[(4-ethoxyphenyl)methyl]-4-iodobenzene
• CAS: 1103738-29-9
• 化学式: C₁₅H₁₄ClIO
• 分子量: 372.633
• InChiKey: CZFRIPGHKLGMEU-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  62 – 64°C
• 沸点：
  411.2±40.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.531±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于DMSO（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.5
• 重原子数：
  18
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.2
• 拓扑面积：
  9.2
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  1

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  | 2-8°C |

制备方法与用途

概述

1-氯-2-(4-乙氧基苄基)-4-碘代苯是制备达格列净的关键中间体。达格列净是一种用于治疗2型糖尿病的钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂，其化学名为：(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(4-乙氧基苯甲基)-4-氯苯基]-6-羟甲基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇。达格列净通过抑制肾钠-葡萄糖协同转运蛋白2，抑制血糖的重吸收，从而调节体内血糖水平；同时可显著降低患者糖化血红蛋白水平与体重。

用途

1-氯-2-(4-乙氧基苄基)-4-碘代苯用于合成Dapagliflozin（D185370），这是一种钠-葡萄糖转运蛋白2抑制剂。

制备方法

(1) 将5.0 g 4-溴苯乙醚和100 mL四氢呋喃混合，搅拌至清，备用。

(2) 依次加入0.64 g 镁屑和100 mL 四氢呋喃，开动搅拌充分混合。将20 mL 4-溴苯乙醚的四氢呋喃溶液倒入其中，加热升温至45℃。到达指定温度后停止搅拌，加入0.63 g 单质碘粒，引发反应。体系底部有气泡溢出。待大量气泡溢出时开动搅拌，缓慢搅拌至体系由深红色变成无色澄清透明，体系温度显著提高。

(3) 加入0.63 g 单质碘粒后恢复正常转速，并开始滴加剩余的4-溴苯乙醚的四氢呋喃溶液。体系温度保持在微回流状态，1-1.5小时滴加完毕。滴毕后保持微回流反应2小时。停止加热，降温至0℃，加入0.47 g 碘化亚铜至反应釜中，进一步降温至-20℃。

(4) 将8.24 g 2-(溴甲基)-4-碘氯苯混合于100 mL 四氢呋喃中，备用。

(5) 当步骤(3)到达指定温度-20℃后，缓慢滴加2-(溴甲基)-4-碘氯苯的四氢呋喃溶液。在滴加前中期有明显的升温过程，控制反应体系反应在-20℃。滴加后期升温不明显，2小时滴加完毕。滴加完毕后保温搅拌2小时。停止冷却，自然升温至室温，继续搅拌12小时。用1 N 盐酸水溶液淬灭体系，有机相用乙酸乙酯萃取，蒸馏，浓缩至小体积，直至结晶，过滤，滤饼用纯水洗涤，鼓风干燥。称重，得到目标产品（得到的产品1-氯-2-(4-乙氧基苄基)-4-碘代苯质量为8.69 g，纯度为99.2%，收率为93.11%）。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4-碘-1-氯-2-(4-乙氧基苄基)苯 在 硼烷四氢呋喃络合物 、 bis(η3-allyl-μ-chloropalladium(II)) 作用下， 以 四氢呋喃 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 32.33h， 生成 达格列嗪
  参考文献：
  名称：

  使用无保护基团的 Hiyama 交叉偶联反应制备 C-葡萄糖苷的简便方法：高产达格列净合成

  摘要：

  访问不受保护的（杂）芳基伪Ç -glucosides经由温和的Pd催化的桧山交叉耦合的保护基团的游离1-diisopropylsilyl-的反应d -glucal与各种（杂）芳基卤已经研制成功。此外，未保护的选择的伪Ç -glucosides被立体选择性地转化成相应的α-和β- Ç -glucosides，以及2-脱氧β- Ç -glucosides。将该方法应用于达格列净的高效和高产合成，达格列净是一种用于治疗 2 型糖尿病的药物。最后，我们方法的多功能性通过达格列净其他类似物的合成得到了证明。

  DOI：

  10.1002/chem.202101052
• 作为产物：
  描述：

  苯乙醚 在 三乙基硅烷 、 草酰氯 、 三氟化硼乙醚 作用下， 以 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 乙腈 为溶剂， 反应 6.3h， 生成 4-碘-1-氯-2-(4-乙氧基苄基)苯
  参考文献：
  名称：

  外聚糖与芳基碘的立体选择性钯催化芳基化

  摘要：

  已经开发了一种用于外聚糖芳基化的新方法。在钯催化剂的存在下，一系列外聚糖与芳基碘化物发生反应。转化以立体选择性方式进行以提供Z-异构体。开发的转化表现出优异的官能团耐受性。

  DOI：

  10.1021/acs.joc.1c02533
• 作为试剂：
  描述：

  (6-Hydroxy-2,2-dimethyl-3a,5,6,6a-tetrahydrofuro[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl)-morpholin-4-ylmethanone 、 4-碘-1-氯-2-(4-乙氧基苄基)苯 在 4-碘-1-氯-2-(4-乙氧基苄基)苯 作用下， 以76的产率得到[(3aR,5R,6S,6aS)-6-hydroxy-2,2-dimethyl-3a,5,6,6a-tetrahydrofuro[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]-[4-chloro-3-[(4-ethoxyphenyl)methyl]phenyl]methanone
  参考文献：
  名称：

  METHODS OF TREATING DIABETES

  摘要：

  本文披露了无水形式的(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苯基)苯基)-6-(甲硫基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇的固态形式，以及它们在治疗各种疾病和障碍方面的使用方法。

  公开号：

  US20130165395A1

文献信息

• Palladium-catalyzed intermolecular transthioetherification of aryl halides with thioethers and thioesters
  作者：Yahui Li、Gao Bao、Xiao-Feng Wu

  DOI：10.1039/c9sc05532k

  日期：——

  Functional group transfer reactions are an important synthetic tool in modern organic synthesis. Herein, we developed a new palladium-catalyzed intermolecular transthioetherification reaction of aryl halides with thioethers and thioesters. The synthetic utility and practicality of this catalytic protocol are demonstrated in a wide range of successful transformations (>70 examples). This catalytic protocol

  官能团转移反应是现代有机合成中重要的合成工具。本文中，我们开发了一种新的钯催化的芳基卤化物与硫醚和硫酯的分子间反硫醚化反应。该催化方案的合成实用性和实用性已在许多成功的转化中得到证明（> 70个例子）。该催化方案也适用于羰基化偶联方法，并且已经实现了芳基卤化物的羰基化甲基硫代酯化的第一个实例。值得注意的是，这项工作还提供了一种使用天然产物（例如蛋氨酸和硒代蛋氨酸）作为官能团来源的方法。
• Highly Stereospecific Cross-Coupling Reactions of Anomeric Stannanes for the Synthesis of C-Aryl Glycosides
  作者：Feng Zhu、Michael J. Rourke、Tianyi Yang、Jacob Rodriguez、Maciej A. Walczak

  DOI：10.1021/jacs.6b07891

  日期：2016.9.21

  We demonstrate that configurationally stable anomeric stannanes undergo a stereospecific cross-coupling reaction with aromatic halides in the presence of a palladium catalyst with exceptionally high levels of stereocontrol. In addition to a broad substrate scope (>40 examples), this reaction eliminates critical problems inherent to nucleophilic displacement methods and is applicable to (hetero)aromatics

  我们证明，在具有极高立体控制水平的钯催化剂存在下，构型稳定的异头锡烷与芳族卤化物发生立体定向交叉偶联反应。除了广泛的底物范围（> 40 个例子）之外，该反应消除了亲核置换方法固有的关键问题，适用于（杂）芳烃、肽、药物、常见单糖和含有游离羟基的糖类。
• Catalytic AgF-Initiated Intramolecular 1,3-Sulfonyl Migration of <i>gem</i>-Difluorovinyl Sulfonates to α,α-Difluoro-β-ketosulfones
  作者：Baojian Xiong、Lei Chen、Jie Xu、Haotian Sun、Xiong Li、Yue Li、Zhong Lian

  DOI：10.1021/acs.orglett.0c03492

  日期：2020.12.4

  3-sulfonyl migration of difluorovinyl sulfonates initiated by a catalytic amount of silver fluoride is presented. α,α-Difluoro-β-ketosulfones were successfully prepared in excellent yields. This method features high chemoselectivity, good functional group tolerance, high atom economy, and mild, environmentally benign reaction conditions. Furthermore, mechanistic experiments indicate that this migration proceeds

  提出了由催化量的氟化银引发的二氟乙烯基磺酸盐的1,3-磺酰基迁移。成功地以优异的产率成功制备了α，α-二氟-β-酮砜。该方法具有高化学选择性，良好的官能团耐受性，高原子经济性以及温和的环境友好反应条件。此外，机械实验表明这种迁移以分子间途径进行，并且相应的亚磺酸盐是可能的中间体。
• Electrochemical-Promoted Nickel-Catalyzed Oxidative Fluoroalkylation of Aryl Iodides
  作者：Zhenlei Zou、Heyin Li、Mengjun Huang、Weigang Zhang、Sanjun Zhi、Yi Wang、Yi Pan

  DOI：10.1021/acs.orglett.1c02997

  日期：2021.11.5

  This work describes a general strategy for metal-catalyzed cross-coupling of fluoroalkyl radicals with aryl halides under electrochemical conditions. The contradiction between anodic oxidation of fluoroalkyl sulfinates and cathodic reduction of low-valent nickel catalysts can be well addressed by paired electrolysis, allowing for direct introduction of fluorinated functionalities into aromatic systems

  这项工作描述了在电化学条件下金属催化氟烷基自由基与芳基卤化物交叉偶联的一般策略。氟烷基亚磺酸盐的阳极氧化与低价镍催化剂的阴极还原之间的矛盾可以通过配对电解得到很好的解决，从而允许将氟化官能团直接引入芳族体系中。
• Chemoselective and Diastereoselective Synthesis of <i>C</i> ‐Aryl Nucleoside Analogues by Nickel‐Catalyzed Cross‐Coupling of Furanosyl Acetates with Aryl Iodides
  作者：Yuxi Li、Zheng Wang、Luyang Li、Xiaoying Tian、Feng Shao、Chao Li

  DOI：10.1002/anie.202110391

  日期：2022.1.3

  The facile synthesis of C-aryl nucleoside analogues from readily available furanose acetates and aryl iodides is disclosed. This nickel-catalyzed cross-electrophile coupling showed good functional-group compatibility and excellent β-selectivity. The high chemoselectivity with respect to aryl iodides enabled the efficient preparation of a variety of C-aryl halide furanosides suitable for various po

  公开了从容易获得的呋喃糖乙酸酯和芳基碘化物轻松合成C-芳基核苷类似物。这种镍催化的交叉亲电偶联表现出良好的官能团相容性和优异的β-选择性。对芳基碘化物的高化学选择性使得能够有效制备适用于各种后官能化反应的各种C-芳基卤化物呋喃糖苷。