(4R)-1-(tert-butoxycarbonyl)-4-[(3-chloro-7-methoxyquinoxalin-2-yl)oxy]-L-proline | 1263814-68-1

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: (4R)-1-(tert-butoxycarbonyl)-4-[(3-chloro-7-methoxyquinoxalin-2-yl)oxy]-L-proline
• 英文别名: 1,2-Pyrrolidinedicarboxylic acid, 4-[(3-chloro-7-methoxy-2-quinoxalinyl)oxy]-, 1-(1,1-dimethylethyl) ester, (2S,4R)-；(2S,4R)-4-(3-chloro-7-methoxyquinoxalin-2-yl)oxy-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid
• CAS: 1263814-68-1
• 化学式: C₁₉H₂₂ClN₃O₆
• 分子量: 423.853
• InChiKey: DNZGEKZPXNPQTM-RISCZKNCSA-N

物化性质

• 沸点：
  567.0±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.388±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.2
• 重原子数：
  29
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.47
• 拓扑面积：
  111
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  8

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (4R)-1-(tert-butoxycarbonyl)-4-[(3-chloro-7-methoxyquinoxalin-2-yl)oxy]-L-proline 在 盐酸 、 4-二甲氨基吡啶 、 詹氏催化剂 、 N,N-二异丙基乙胺 、 对苯醌 、 N-[(dimethylamino)-3-oxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl-methylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 乙酸乙酯 、 1,2-二氯乙烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 23.0h， 生成 15-(tert-butyl) 14a-ethyl (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-((tert-butoxycarbonyl)amino)-2-((3-chloro-7-methoxyquinoxalin-2-yl)oxy)-5,16-dioxo-2,3,6,7,8,9,10,11,13a,14,16,16a-dodecahydrocyclopropa[e]pyrrolo[1,2-a][1,4]diazacyclopentadecine-14a,15(1H,5H)-dicarboxylate
  参考文献：
  名称：

  P2-喹唑啉酮和双环化合物作为下一代丙型肝炎病毒NS3 / 4a蛋白酶抑制剂的新模板：发现MK-2748和MK-6325

  摘要：

  为了确定对多种基因型和临床相关突变病毒有效的丙型肝炎病毒（HCV）NS3 / 4a蛋白酶抑制剂，基于发现MK‐5172期间的观察结果，研究了几个大环亚系列。含喹唑啉酮的大环化合物被认为是有前途的先导，口服给药后针对优异的交叉基因型和突变酶效力以及大鼠肝脏和血浆浓度的优化导致了MK-2748的发展。对包含稠合的18和15元环系统的一系列双大环的其他研究也针对相同的性质进行了优化，从而发现了MK-6325。

  DOI：

  10.1002/cmdc.201402558
• 作为产物：
  描述：

  格佐匹韦中间体2 在 lithium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 水 为溶剂， 反应 1.0h， 以99%的产率得到(4R)-1-(tert-butoxycarbonyl)-4-[(3-chloro-7-methoxyquinoxalin-2-yl)oxy]-L-proline
  参考文献：
  名称：

  P2-喹唑啉酮和双环化合物作为下一代丙型肝炎病毒NS3 / 4a蛋白酶抑制剂的新模板：发现MK-2748和MK-6325

  摘要：

  为了确定对多种基因型和临床相关突变病毒有效的丙型肝炎病毒（HCV）NS3 / 4a蛋白酶抑制剂，基于发现MK‐5172期间的观察结果，研究了几个大环亚系列。含喹唑啉酮的大环化合物被认为是有前途的先导，口服给药后针对优异的交叉基因型和突变酶效力以及大鼠肝脏和血浆浓度的优化导致了MK-2748的发展。对包含稠合的18和15元环系统的一系列双大环的其他研究也针对相同的性质进行了优化，从而发现了MK-6325。

  DOI：

  10.1002/cmdc.201402558

文献信息

• HEPATITIS C VIRUS NS3 PROTEASE INHIBITORS
  申请人：Liverton Nigel J.

  公开号：US20120121624A1

  公开（公告）日：2012-05-17

  The present invention relates to macrocyclic compounds of Formula (I) that are useful as inhibitors of the hepatitis C virus (HCV) NS3 protease, their synthesis, and their use for treating or preventing HCV infections.

  本发明涉及一种具有式（I）的大环化合物，其可用作乙型肝炎病毒（HCV）NS3蛋白酶的抑制剂，以及它们的合成和用于治疗或预防HCV感染的用途。
• P2-Quinazolinones and Bis-Macrocycles as New Templates for Next-Generation Hepatitis C Virus NS3/4a Protease Inhibitors: Discovery of MK-2748 and MK-6325
  作者：Michael T. Rudd、John W. Butcher、Kevin T. Nguyen、Charles J. McIntyre、Joseph J. Romano、Kevin F. Gilbert、Kimberly J. Bush、Nigel J. Liverton、M. Katharine Holloway、Steven Harper、Marco Ferrara、Marcello DiFilippo、Vincenzo Summa、John Swestock、Jeff Fritzen、Steven S. Carroll、Christine Burlein、Jillian M. DiMuzio、Adam Gates、Donald J. Graham、Qian Huang、Stephanie McClain、Carolyn McHale、Mark W. Stahlhut、Stuart Black、Robert Chase、Aileen Soriano、Christine M. Fandozzi、Anne Taylor、Nicole Trainor、David B. Olsen、Paul J. Coleman、Steven W. Ludmerer、John A. McCauley

  DOI：10.1002/cmdc.201402558

  日期：2015.4

  With the goal of identifying inhibitors of hepatitis C virus (HCV) NS3/4a protease that are potent against a wide range of genotypes and clinically relevant mutant viruses, several subseries of macrocycles were investigated based on observations made during the discovery of MK‐5172. Quinazolinone‐containing macrocycles were identified as promising leads, and optimization for superior cross‐genotype

  为了确定对多种基因型和临床相关突变病毒有效的丙型肝炎病毒（HCV）NS3 / 4a蛋白酶抑制剂，基于发现MK‐5172期间的观察结果，研究了几个大环亚系列。含喹唑啉酮的大环化合物被认为是有前途的先导，口服给药后针对优异的交叉基因型和突变酶效力以及大鼠肝脏和血浆浓度的优化导致了MK-2748的发展。对包含稠合的18和15元环系统的一系列双大环的其他研究也针对相同的性质进行了优化，从而发现了MK-6325。
• US8828930B2
  申请人：——

  公开号：US8828930B2

  公开（公告）日：2014-09-09
• Synthesis of Bis-Macrocyclic HCV Protease Inhibitor MK-6325 via Intramolecular <i>sp</i>²–<i>sp</i>³ Suzuki–Miyaura Coupling and Ring Closing Metathesis
  作者：Hongmei Li、Jeremy P. Scott、Cheng-yi Chen、Michel Journet、Kevin Belyk、Jaume Balsells、Birgit Kosjek、Carl A. Baxter、Gavin W. Stewart、Christopher Wise、Mahbub Alam、Zhiguo Jake Song、Lushi Tan

  DOI：10.1021/acs.orglett.5b00418

  日期：2015.3.20

  A practical asymmetric synthesis of the complex fused bis-macrocyclic HCV protease inhibitor MK-6325 (1) is described. Through the combination of a high yielding and low catalyst loading ring-closing metathesis (RCM) to forge the 15-membered macrocycle with an intramolecular sp2–sp3 Suzuki–Miyaura cross-coupling to append the 18-membered macrocycle, multikilogram access to the unique and challenging

  描述了复杂的稠合双大环HCV蛋白酶抑制剂MK-6325（1）的实际不对称合成。通过高产率和低催化剂负载的闭环复分解（RCM）的结合，通过分子内sp 2 – sp 3 Suzuki–Miyaura交叉偶联形成15元大环，以附加18元大环，从而获得了多公斤级的数据。已经实现了MK-6325（1）独特且具有挑战性的体系结构。
• Allosteric quinoxaline-based inhibitors of the flavivirus NS2B/NS3 protease
  作者：Jacqueto Zephyr、Desaboini Nageswara Rao、Colby Johnson、Ala M. Shaqra、Ellen A. Nalivaika、Aria Jordan、Nese Kurt Yilmaz、Akbar Ali、Celia A. Schiffer

  DOI：10.1016/j.bioorg.2022.106269

  日期：2023.2

  Viruses from the Flavivirus genus infect millions of people worldwide and cause severe diseases, including recent epidemics of dengue virus (DENV), and Zika virus (ZIKV). There is currently no antiviral treatment against flavivirus infections, despite considerable efforts to develop inhibitors against essential viral enzymes including NS2B/NS3 protease. Targeting the flavivirus NS2B/NS3 protease proved

  黄病毒属病毒感染了全世界数百万人并引起严重疾病，包括最近流行的登革热病毒 (DENV) 和寨卡病毒 (ZIKV)。尽管付出了大量努力来开发针对包括 NS2B/NS3 蛋白酶在内的基本病毒酶的抑制剂，但目前尚无针对黄病毒感染的抗病毒治疗方法。由于活性位点的构象动力学、拓扑结构和静电特性，靶向黄病毒 NS2B/NS3 蛋白酶被证明具有挑战性。在这里，我们报告了通过基于片段的药物发现方法鉴定了基于喹喔啉的变构抑制剂，作为靶向 NS2B/NS3 蛋白酶的有前途的新型药物样支架。 ZIKV NS2B/NS3 蛋白酶变构位点的酶测定和突变分析支持非竞争性抑制机制以及工程 DENV 蛋白酶结构，表明这些化合物可能与 NS2B 辅因子竞争与蛋白酶结构域的结合。此外，抗病毒活性证实了这种新型抑制剂支架的治疗潜力。