5-(3-fluoropyridin-4-yl)-N⁴-((1R,4R)-4-methylcyclohexyl)pyrimidine-2,4-diamine | 1401034-44-3

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪类
• 英文名称: 5-(3-fluoropyridin-4-yl)-N⁴-((1R,4R)-4-methylcyclohexyl)pyrimidine-2,4-diamine
• 英文别名: 5-(3-fluoropyridin-4-yl)-N4-((1r,4r)-4-methylcyclohexyl)pyrimidine-2,4-diamine；5-(3-fluoropyridin-4-yl)-N4-[(1r,4r)-4-methylcyclohexyl]pyrimidine-2,4-diamine
• CAS: 1401034-44-3
• 化学式: C₁₆H₂₀FN₅
• 分子量: 301.367
• InChiKey: CDHFPFSRYPLGHN-XYPYZODXSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.25
• 重原子数：
  22.0
• 可旋转键数：
  3.0
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.44
• 拓扑面积：
  76.72
• 氢给体数：
  2.0
• 氢受体数：
  5.0

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  5-(3-fluoropyridin-4-yl)-N⁴-((1R,4R)-4-methylcyclohexyl)pyrimidine-2,4-diamine 在 tris-(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) 、 4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽 、 lithium hexamethyldisilazane 、 sodium t-butanolate 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 N-甲基吡咯烷酮 为溶剂， 反应 2.0h， 生成 N-(5-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)pyridin-2-yl)-9-((1r,4r)-4-methylcyclohexyl)-9H-pyrido[4′,3′:4,5]pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-amine
  参考文献：
  名称：

  Discovery of AMG 925, a FLT3 and CDK4 Dual Kinase Inhibitor with Preferential Affinity for the Activated State of FLT3

  摘要：

  We describe the structural optimization of a lead compound 1 that exhibits dual inhibitory activities against FLT3 and CDK4. A series of pyrido[4',3':4,5]pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives was synthesized, and SAR analysis, using cell-based assays, led to the discovery of 28 (AMG 925), a potent and orally bioavailable dual inhibitor of CDK4 and FLT3, including many FLT3 mutants reported to date. Compound 28 inhibits the proliferation of a panel of human tumor cell lines including Colo205 (Rb+) and U937 (FLT3(WT)) and induced cell death in MOLM13 (FLT3(ITD)) and even in MOLM13 (FLT3(ITD, D835Y), which exhibits resistance to a number of FLT3 inhibitors currently under clinical development. At well-tolerated doses, compound 28 leads to significant growth inhibition of MOLM13 xenografts in nude mice, and the activity correlates with inhibition of STAT5 and Rb phosphorylation.

  DOI：

  10.1021/jm500118j
• 作为产物：
  描述：

  trans-4-Methylcyclohexylamine hydrochloride 在 四(三苯基膦)钯 N-碘代丁二酰亚胺 、 三乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 正己烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 正丁醇 为溶剂， 反应 38.0h， 生成 5-(3-fluoropyridin-4-yl)-N⁴-((1R,4R)-4-methylcyclohexyl)pyrimidine-2,4-diamine
  参考文献：
  名称：

  FUSED TRICYCLIC DUAL INHIBITORS OF CDK 4/6 AND FLT3

  摘要：

  Formula I的化合物是CDK 4、CDK6和FLT3的有效抑制剂。这些化合物在治疗癌症和其他各种疾病条件方面非常有用。Formula I的化合物具有以下结构：其中R1是Formula IA、Formula IB、Formula IC或Formula ID的一个基团，其他变量的定义在此处提供。

  公开号：

  US20120244110A1

文献信息

• Multi-Kilo Delivery of AMG 925 Featuring a Buchwald–Hartwig Amination and Processing with Insoluble Synthetic Intermediates
  作者：Caroline Affouard、Richard D. Crockett、Khalid Diker、Robert P. Farrell、Gilles Gorins、John R. Huckins、Seb Caille

  DOI：10.1021/op500367p

  日期：2015.3.20

  kilogram scale is reported herein. The hydrochloride salt of AMG 925 was prepared in 23% overall yield over eight steps from commercially available raw materials, and more than 8 kg of the target molecule were delivered. The synthetic route features a Buchwald–Hartwig amination using BrettPhos as ligand and conducted to afford 12 kg of product in a single batch. In addition, this work highlights the challenges

  本文报道了以千克规模生产候选药物AMG 925的合成途径的发展。AMG 925的盐酸盐是从市售原料中经8步以23％的总收率制备的，并交付了8 kg以上的目标分子。合成路线以布赫瓦尔德-哈特维格（Buchwald-Hartwig）胺化为特征，使用BrettPhos作为配体，并进行了批量生产，可提供12千克产品。此外，这项工作突出了在生产活性药物成分中与难溶性加工中间体的使用相关的挑战。由于工艺中间体的溶解度低，必须设计出创新的解决方案来进行看似常规的活动，例如除盐，pH调节和清除重金属。最后，
• US8623885B2
  申请人：——

  公开号：US8623885B2

  公开（公告）日：2014-01-07
• US9359355B2
  申请人：——

  公开号：US9359355B2

  公开（公告）日：2016-06-07